Дієта з високим вмістом жирів у батьків призводить до порушень обміну глюкози у дочок

Навчання 02 серпня 2022 Перегляди: 67

Щур лінії Zucker. Ця лінія щурів була отримана в лабораторних умовах і несе ряд мутацій. Для таких щурів характерне ожиріння, зменшення м’язової маси, стійкість до інсуліну, підвищений рівень глюкози в крові, посилена секреція інсуліну. Щури лінії Zucker використовуються як моделі при дослідженні ожиріння і діабету 2-го типу. Зображення з сайту www.harlan.com

Чи можуть зовнішні фактори, що діють на батьків, впливати на активність генів у їхніх дітей? Як це може бути пов’язано з поширенням порушень обміну речовин (ожиріння, цукровий діабет, метаболічний синдром)? Давно відомо, що ожиріння провокує розвиток цукрового діабету (захворювання, пов’язаного з втратою клітинами здатності засвоювати глюкозу з крові). Тому в сучасному світі цукровий діабет вражає все більше людей. Дослідники з Австралії встановили, що у щурів ожиріння самців призводить до того, що у їхніх дочок відбуваються порушення метаболізму глюкози, характерні для цукрового діабету. Це супроводжується зміною активності генів, яка, ймовірно, передається у спадок від батьків до дочок.

Глюкоза є основним джерелом енергії для клітин організму. Тому тварини намагаються підтримувати її концентрацію в крові на постійному рівні. Після прийому їжі глюкоза надходить у кров у великій кількості, а клітинам її необхідно поглинати інтенсивніше, ніж зазвичай. Основні споживачі глюкози — клітини печінки, м’язи і жирові клітини. Щоб глюкоза проникла через мембрану клітини, в неї повинен бути вбудований білок — переносник глюкози (глюкозний транспортер). Чим більше на поверхні клітини глюкозних транспортерів, тим інтенсивніше вона буде поглинати глюкозу. Ну а якщо їх не буде, то жодна молекула глюкози в клітку не потрапить, скільки б її не було в крові.

Кількість молекул глюкозного транспортера регулюється інсуліном. Цей гормон, діючи на клітку, запускає виведення на клітинну мембрану нових молекул транспортера, регулюючи таким чином кількість глюкози в крові. Тому інсулін виділяється в кров після прийому їжі з лід-клітин підшлункової залози, в яких він синтезується.

При порушенні механізму регуляції вмісту глюкози в крові розвивається цукровий діабет. Причин його може бути кілька. По-перше, це руйнування лід-клітин (діабет 1-го типу, або інсулінозалежний). Воно може бути викликано аутоімунним захворюванням, при якому організм виробляє антитіла проти своїх власних білків, і це — найбільш часта причина діабету першого типу. По-друге, захворювання може бути пов’язане з порушенням синтезу інсуліну клітинами, його виділення, здатністю клітин правильно відреагувати на гормон (діабет 2-го типу, або інсуліннезалежний). У будь-якому випадку, в крові збільшується кількість глюкози, а клітини переходять на альтернативні джерела енергії — жири і амінокислоти.

Цукровий діабет небезпечний тим, що супроводжується кардинальними перебудовами метаболізму. Вони призводять до порушень зору, роботи нирок, кровоносних судин, може розвинутися діабетична кома.

Обидва типи цукрового діабету обумовлені як генетичною схильністю, так і зовнішніми факторами. Сьогодні на перше місце за поширеністю виходить діабет 2-го типу. Пов’язують це зі зміною способу життя сучасної людини: сидяча робота і високий рівень доходу призвели до того, що людина отримує з їжею більше калорій, ніж їй необхідно. Це викликає ожиріння. У свою чергу, ожиріння призводить як до порушення роботи підшлункової залози, що виробляє інсулін, так і до погіршення здатності клітин печінки, м’язів і жирової тканини реагувати на цей гормон (стійкість до інсуліну). Таким чином, при ожирінні розвивається недостатність інсуліну і стійкість до нього. Тому організм, намагаючись скомпенсувати уявну нестачу інсуліну, збільшує його вироблення. Навантаження на підшлункову залозу збільшується. Стійкість до інсуліну сама по собі не обов’язково призводить до розвитку діабету. Але якщо з якихось причин підшлункова залоза не зможе компенсувати нестачу гормону, це призведе до захворювання.

Очевидно, що ожиріння загрожує не тільки самому організму, але й може завдати шкоди його потомству. Сьогодні відомо, що якщо самок мишей годувати їжею з великою кількістю жирів, то їх потомство буде страждати ожирінням і діабетом. А ось як спосіб життя батьків може позначитися на здоров’ї дітей? Зокрема, чи може поведінка батька спровокувати розвиток метаболічних захворювань, таких як цукровий діабет, у його потомства?

Відповісти на це запитання вирішили дослідники з Австралії. Вони розділили щурів на дві групи, в кожній з яких були і самки, і самці. У першій групі самців годували їжею з підвищеним вмістом жиру (будемо називати їх група ВЗ, ВЗ — дієта з високим вмістом жиру), а в другій групі — нормальним кормом (контрольна група). Самок в обох групах годували їжею з нормальним вмістом жиру. Щоб зробити висновок про вплив харчування самців на потомство, дослідники порівнювали потомство, отримане в цих групах.

Як і очікувалося, самці, які отримували жирну їжу, були товщі, жиру у них було більше, а м’язова маса знижена. До того ж, кількість глюкози у них в крові після прийому їжі знижувалася повільніше, ніж у контрольній групі. Це так зване зниження толерантності до глюкози — одна з характерних ознак цукрового діабету. Кількість інсуліну в крові в групі ЗЗ була вищою, ніж у контрольній групі: підшлункова залоза намагалася компенсувати недостатню швидкість поглинання глюкози великою кількістю гормону. Це може зрештою призвести до зносу підшлункової залози. Таким чином, у самців спостерігалися ознаки цукрового діабету, що розвивається.

А які зміни відбулися в потомстві? Виявилося, що за звичайних умов харчування у дочок, які народилися від самців ВЗ (назвемо їх «дочки ВЗ»), кількості глюкози та інсуліну в крові були нормальними. Тоді вчені перевірили, як такі самки справляються з засвоєнням великої кількості глюкози, отриманої за один прийом їжі (тест з цукровим навантаженням). Виявилося, що у дочок ВЗ після цукрового навантаження кількість глюкози в крові була вищою, ніж у контролі (зниження толерантності до глюкози). При цьому кількість інсуліну в крові таких самок була практично вдвічі нижчою, ніж у контролі. З віком ці негативні зміни у дочок ВЗ прогресували.

Порушення здатності ефективно засвоювати глюкозу з крові могло бути пов’язано з нездатністю підшлункової залози виробляти потрібні кількості інсуліну через будь-які пошкодження. Тому на наступному етапі дослідження вчені перевірили, чи не відбувається будь-яких змін у лід-клітинах підшлункової залози, що виробляють інсулін. Ці клітини входять до складу острівців Лангерганса — скупчень клітин, що виробляють гормони. Виявилося, що у самок ВЗ зменшується розмір цих острівців, а також зменшується простір, зайнятий лід-клітинами. Вчені припустили, що кількості клітин вистачає на підтримку глюкози на нормальному рівні, однак вони не справляються з синтезом інсуліну при різкому збільшенні кількості глюкози в тесті з цукровим навантаженням. Таким чином, харчування самців їжею з високим вмістом жирів призвело до того, що у їхніх дочок виявилося менше клітин, що виробляють інсулін. Тому вони гірше справлялися з контролем концентрації цукру в крові.

Чи може в даному експерименті зменшення кількості лід-клітин бути обумовлено генетичними причинами? Вчені проаналізували стан генів клітин підшлункової залози у самок ВЗ. З’ясувалося, що змінилася робота 642 генів. У тварин вони відповідальні за метаболізм глюкози та інсуліну, транспорт речовин у клітці та її структуру. Механізми, робота яких контролювалася цими генами, беруть участь у розвитку підшлункової залози і виділенні інсуліну з клітин, в яких він синтезується. Найбільш сильно змінювалася експресія гена Il13ra2. Цей ген кодує одну з білкових молекул, що утворюють рецептор інтерлейкіна-13 (Il13ra2 розшифровується як «Interleukin 13 receptor, alpha 2», тобто рецептор інтерлейкіна-13, ланцюг альфу 2). Інтерлейкін-13 відіграє роль у розвитку імунної відповіді. Крім того, відомо, що велика кількість рецептора інтерлейкіна-13 виявляється в ракових клітинах, що розвинулися з клітин підшлункової залози. Неясно, яку роль відіграє підвищена активність гена цього рецептора в порушенні роботи лід-клітин. Очевидно, що за загибель лід-клітин відповідає порушення роботи комплексу генів. З’ясування цього механізму — справа подальших досліджень.

Поки ж вчені задалися питанням, за рахунок чого посилилася робота гена Il13ra2. Виявилося, що у здорових мишей, на відміну від дочок ВЗ, частина цього гена змінена спеціальним чином: до цитозину внесено метильну групу (це називається метилювання). Там, де у хворих мишей в молекулі ДНК стоїть цитозин, у здорових — метилцитозин. З генів, ділянки яких метильовані, РНК перестають зчитуватися, отже, немає і відповідних білків. Виходить, у хворих мишей ген активований через те, що переважна його активність модифікація втрачена. Механізм метилування добре відомий біологам — він забезпечує регуляцію активності генів не тільки у самого організму, але і у його нащадків. Метилювання генів може відтворюватися в ряду поколінь, передаючись від батьків до дітей. Такий механізм спадкування не залежить від послідовності букв в ДНК, він носить назву епігенетичної спадковості.

Таким чином, дієта з високим вмістом жирів у батьків призводить до порушення активності ряду генів у їх дочок. Наслідком цього є порушення розвитку лід-клітин, що продукують інсулін, а звідси відбувається нестача інсуліну і втрата здатності контролювати кількість глюкози в крові. Механізм передачі порушень від батьків до дітей поки залишається неясним. Очевидно, він повинен бути пов’язаний зі змінами стану ДНК сперматозоїдів. Швидше за все, це епігенетичні зміни, оскільки порушення у дочок не випадкові (випадкові зміни характерні для мутацій, тобто для зміни «букв» ДНК). Було б цікаво дізнатися, наскільки обрані наслідки ВЗ, а також тривалість такої дієти, необхідної для розвитку відхилень у потомства. Загадковим залишається і питання, чому порушення були виявлені насамперед у самок.

Нам необхідно зрозуміти, як спосіб життя сьогоднішніх поколінь відбивається на здоров’ї нащадків. У сучасному світі поширення хвороб, пов’язаних з порушенням метаболізму (цукрового діабету, метаболічного синдрому, ожиріння), носить епідемічний характер. Чи можуть епігенетичні механізми спадковості пояснити його? На це питання повинні відповісти подальші дослідження.

Джерело: Sheau-Fang Ng, Ruby C. Y. Lin, D. Ross Laybutt, Romain Barres, Julie A. Owens, Margaret J. Morris. Chronic high-fat diet in fathers programs β-cell dysfunction in female rat offspring // Nature. 2010. V. 467. P. 963–967.

Дмитро Кирюхін