Ендотелій і оксид азоту

Навчання 26 серпня 2022 Перегляди: 59

Про авторів

Діна Камілівна Гайнулліна — кандидат біологічних наук, науковий співробітник кафедри фізіології людини і тварин біологічного факультету Московського державного університету іМ. В. Ломоносова, фахівець у галузі фізіології кровообігу. Галузь наукових інтересів — особливості регуляції судинної системи в ранньому постнатальному онтогенезі.

Світлана Іванівна Софронова — аспірант тієї ж кафедри, займається проблемами гормональної регуляції синтезу ендотеліального оксиду азоту.

Ольга Сергіївна Тарасова — доктор біологічних наук, професор тієї ж кафедри і провідний науковий співробітник лабораторії фізіології м’язової діяльності ДНЦ РФ «Інститут медико-біологічних проблем РАН», фахівець у галузі кровообігу та автономної нервової системи. Галузь наукових інтересів — взаємодія системних і локальних механізмів регуляції серцево-судинної системи.

Тонус кровоносних судин і рівень артеріального тиску в організмі регулюються злагодженою роботою багатьох систем і механізмів, серед яких важливу роль відіграє ендотелій судин. Секреція оксиду азоту (NO) — одна з ключових функцій ендотеліальних клітин, а їх дисфункцію при різних захворюваннях лікарі часто пов’язують зі зменшенням продукції NO. Які ж сучасні уявлення про роботу цієї системи? Спробуємо відповісти на це запитання в нашій статті.

Історія питання

Шар клітин, що вистилає всі кровоносні та лімфатичні судини, а також серцеві порожнини, вперше описав у 1847 р. Т.Шванн як «виразно розрізню мембрану», яку через 18 років В. Гіс назвав ендотелієм. У порівняно великих судинах (артеріях і венах) цей шар служить бар’єром між кров’ю і гладкомишковими клітинами, а стінки найдрібніших судин, капілярів, цілком побудовані з ендотеліальних клітин. Їх загальна кількість дуже велика: в тілі дорослої людини сумарна маса перевищує 1 кг!

У 50-60-х роках XX ст. вчені, озброївшись електронним мікроскопом, в деталях описали будову ендотелію, проте його роль у регуляції функцій серцево-судинної системи залишалася неясною. Аж до 1980 р. ендотелій вважався лише селективно проникливим бар’єром між кров’ю і судинною стінкою, хоча вже в той час було відомо, що він здатний виділяти речовини, що перешкоджають згортанню крові.

Початок сучасним уявленням про функції ендотелію було покладено в 1980 р., коли Р.Фарчготт і Дж. Завадскі звернули увагу на його роль у регуляції тонусу судин [1]. В елегантних експериментах дослідники довели, що така речовина, як ацетилхолін, викликає розслаблення препаратів аорти, ізольованих з організму кролика, тільки при наявності ендотелію. Це спостереження виявилося настільки важливим, що згодом Фарчготт став одним з лауреатів Нобелівської премії (1998). У наш час залежна від ендотелію реакція судин у відповідь на ацетилхолін та інші речовини описана у величезній кількості наукових робіт, виконаних на найрізноманітніших артеріальних судинах — не тільки великих, але і дрібних, що регулюють кровопостачання органів (рис. 1).

Ріс. 1. Криві, що ілюструють експерименти на двох сегментах дрібної артерії, що приносить кров до шкіри задньої кінцівки миші. Як і в дослідах Фарчготта і Завадські [1], препарати попередньо скорочували норадреналіном, а потім додавали ацетилхолін. Видно, що норадреналін викликає скорочення судин незалежно від наявності ендотелію. Однак додавання ацетилхоліну призводить до розслаблення сегмента тільки з інтактним ендотелієм, на сегмент же з пошкодженим ендотелієм воно впливу не робить

До 1986 р. з’ясувалося, що розслаблення гладкого м’яза судин викликає саме оксид азоту (NO), який виділяється з ендотелію під дією ацетилхоліну. Як же за такий короткий час (всього шість років) вдалося вирахувати NO з довгого ряду інших претендентів на роль посередника між ендотелієм і гладким м’язом судин? Справа в тому, що ще за 10 років до знаменитої роботи Фарчготта і Завадські було вивчено судинну дію NO. Адже на той час вже 100 років нітрогліцерином (він служить джерелом молекул NO) лікували стенокардію, що виникає через спазми судин серця. Ідентичність ендотеліального розслаблюючого фактора і NO встановили і за такими показниками, як надзвичайна нестабільність (особливо в присутності активних форм кисню), інактивація при взаємодії з гемоглобіном і родинними білками, а також здатність викликати схожі біохімічні зміни в гладкомишкових клітинах судин.

В організмі людини і тварин оксид азоту — один з ключових ендогенних регуляторів серцево-судинної та інших систем. У 1992 р. його назвали молекулою року, а щорічна кількість публікацій про його функції в організмі сьогодні становить кілька тисяч. Ендотелій можна назвати гігантським ендокринним органом, в якому клітини не зібрані воєдино, як в залозах внутрішньої секреції, а розосереджені в судинах, що пронизують всі органи і тканини нашого тіла. У нормальних фізіологічних умовах ендотелій активується головним чином механічно: напругою зрушення, створюваним потоком крові [2], або розтягненням судини під її тиском. Крім того, ендотеліальні клітини можуть активуватися регуляторними молекулами, наприклад пуриновими сполуками (АТФ і АДФ), пептидами (брадикініном, кальцитонін-ген-родинним пептидом *, субстанцією Р та ін.).

Крім оксиду азоту в клітинах ендотелію синтезуються й інші речовини, що впливають на тонус судин, кровопостачання тканин і артеріальний тиск [3]. Так, помічниками NO в розслабленні судин можуть бути простациклін (простагландін I₂) і ендотеліальний гіперполяризуючий фактор. Частка їх участі залежить від статі та виду тварини, типу судинного русла і розмірів судини. Наприклад, дія NO сильніше проявляється в порівняно великих судинах, а гіперполяризуючого фактора — в більш дрібних.

В ендотелії утворюються не тільки судинні речовини, а й судинні: деякі простагландіни, тромбоксан, пептиди ендотелін-1 і ангіотензин II, супероксиданіон. У здоровому організмі секреторна активність ендотелію спрямована на продукцію судинних факторів. Але при різних захворюваннях (системній або легеневій гіпертензії, ішемії міокарда, цукровому діабеті тощо) або в здоровому організмі при старінні секреторний фенотип ендотелія може змінюватися в бік судинних впливів [3].

Незважаючи на різноманіття регуляторних механізмів, залежних від ендотелію, його нормальну функцію найчастіше пов’язують зі здатністю секретувати NO. Коли при захворюваннях ендотелій змінює свої властивості, лікарі називають такий стан дисфункцією ендотелію, маючи на увазі при цьому зменшення продукції NO. У зв’язку з такою важливістю NO ми розглянемо сучасні уявлення про його регуляторну роль, спочатку в нормі, а потім при деяких формах судинної патології.

Синтез і регуляція NO в ендотелії

У природі синтез оксиду азоту може протікати різними шляхами. Так, у тропосфері він утворюється з O₂ і N₂ під дією грозових розрядів, у рослинах — завдяки фотохімічній реакції між NO₂ і каротиноїдами, а в організмі тварин — при взаємодії нітритів і нітратів з білками, що містять атоми металів (наприклад, з гемоглобіном). Всі перераховані реакції йдуть без участі біологічних каталізаторів — білків-ферментів, тому контролювати швидкість порівняно важко. Однак в організмі тварин основна кількість NO як регулятора фізіологічних процесів утворюється під дією спеціальних ферментів NO-синтаз (NOS), а джерелом атома азоту служить амінокислота L-аргінін [4, 5].

Існує кілька різновидів (ізоформ) NO-синтаз, які кодуються різними генами. У 1990 р. з мозку щури виділили нейрональну форму ферменту (nNOS). Трохи пізніше в клітинах імунної системи (макрофагах) виявили індуцибельну NOS (iNOS), а в ендотелії — ендотеліальну NOS (eNOS). Ще одна ізоформа NOS локалізується в мітохондріях, вона регулює процеси клітинного дихання. Оскільки в синтезі NO бере участь велика кількість кофакторів, всі ізоформи ферменту мають для них специфічні ділянки зв’язування. Кожна молекула NOS складається з двох однакових половинок. Для їх об’єднання в дімер необхідний кофактор тетрагідробіоптерін. При його нестачі eNOS перемикається на продукцію активних форм кисню (супероксид-аніону і Н₂О₂), що може призводити до пошкодження ендотелію та інших клітин судинної стінки.

Дві ізоформи ферменту — eNOS і nNOS — називають конститутивними, тому що вони завжди присутні в клітинах і синтезують NO відносно невеликих (порівняно з iNOS) кількостях, причому активність цих ізоформ регулюється фізіологічними стимулами. На відміну від них, iNOS постійно синтезується лише в деяких клітинах, наприклад в макрофагах, а в ендотеліальних, нервових і багатьох інших з’являється лише у відповідь на зовнішні, в основному запальні, стимули (наприклад, елементи клітинних стінок бактерій — бактеріальні ліпополісахариди). Активна iNOS продукує NO в 1000 разів швидше, ніж eNOS і nNOS. Макрофаги використовують такі великі кількості NO для умертвіння збудників перед тим, як їх знищити.

Таким чином, основна NO-синтаза в судинній стінці — eNOS, і міститься вона переважно в ендотелії. Транскрипцію гена eNOS в гладкомишкових клітинах запобігають спеціальні механізми, наприклад метилювання «стартової» ділянки. Синтаза пов’язується з зовнішньою мембраною ендотеліальної клітини в особливих впритул, кавеолах, де зосереджено велику кількість регуляторних молекул (різних іонних каналів і рецепторів). Така «фіксація» ферменту забезпечує його функціональний зв’язок з рецепторами і каналами, що полегшує регуляцію активності eNOS. У кавеолах локалізується білок кавеолін, який гальмує активність ферменту за відсутності спонукальних стимулів.

Функціональна роль ендотеліальної NO-синтази залежить від кількості молекул у клітці (рівня експресії гена eNOS) і від її активності. Слід зазначити, що синтез нових молекул білка порівняно тривалий, тому він використовується для забезпечення довготривалих змін продукції NO, наприклад, при адаптації судинної системи до фізичного навантаження або ж до високогірної гіпоксії. Для швидкого контролю синтезу NO використовуються інші механізми, насамперед зміна внутрішньоклітинної концентрації Са² +, універсального регулятора клітинних функцій [6]. Відразу відзначимо, що така фізіологічна регуляція властива лише eNOS і nNOS, в той час як для iNOS (незалежного від С^а2 + ферменту) вона відбувається в основному на рівні експресії гена.

Підвищення концентрації Са² + до визначеного порогового рівня служить неодмінною умовою відщеплення ендотеліальної NO-синтази від кавеоліну і її переходу в активний стан. Крім С^а2 + велике значення для регуляції активності eNOS має фосфорилювання, тобто ковалентне приєднання залишку фосфорної кислоти, здійснюване внутрішньоклітинними ферментами — протеїнкіназами. Фосфорилювання змінює здатність eNOS активуватися під дією кальцію (рис. 2). Протеїнкінази приєднують залишки фосфорної кислоти до суворо визначених амінокислотних залишків молекули eNOS, серед яких найбільш важливі серін в положенні 1177 (Ser1177) і треонін в положенні 495 (Thr49⁵⁾ * *. Сайт Ser1177 вважається основним місцем активації eNOS. Відомо, що ступінь його фосфорилювання швидко зростає під дією важливих регуляторних факторів: напруги зрушення, брадикініну, фактора зростання судинного ендотелію та естрадіолу. Основний фермент, що здійснює такий процес, — Akt (інша назва — протеїнкіназа В), проте відомі й інші кінази, здатні активувати eNOS (про них ми ще розповімо).

Рис, 2. Синтез оксиду азоту в ендотелії і механізми його дії в гладкому м’язі. Активатор ендотеліальних клітин (А), зв’язуючись з рецептором (Р), запускає внутрішньоклітинний каскад реакцій, що викликає активацію Са² + -каналів зовнішньої мембрани і саркоплазматичного ретикулуму (СПР), а також протеїнкіназ (Akt та ін.), які стимулюють ендотеліальну NO-синтазу (ENOS). NO дифундує в гладкомишкову клітку (ГМК) і активує розчинну гуанілатциклазу (ГЦ), яка починає продукувати циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ), стимулятор протеінкінази G (PKG). Її дія розслабляє гладкомишкові клітини різними способами: активує К + -канали, що призводить до гіперполяризації мембрани, ^{закриття} Са2 + -каналів і зменшення припливу Са2 + ззовні; активує Са2 + —насос СПР, який ^{видаляє} іони Са2 + з цитоплазми; послаблює взаємодію міозину з актином незалежно від концентрації Са2 +. Сукупність цих подій, що відбувається при виділенні NO з ендотелію, забезпечує розширення кровоносних судин, що на системному рівні виражається у зменшенні артеріального тиску

Фосфорилювання по сайту Thr495 зменшує активність ферменту. Такий негативний вплив може посилюватися при деяких патологічних станах — окислювальному стресі, цукровому діабеті та ін. Навпаки, при деяких нормальних фізіологічних впливах фосфат видаляється (тобто відбувається дефосфорилювання Thr495), завдяки чому підвищується спорідненість eNOS до Са² + і, отже, збільшується її активність. Таким чином, інтенсивність роботи eNOS в ендотеліальних клітинах може динамічно регулюватися рівнем С^а2 + і фосфорилюванням/дефосфорилюванням під дією різних протеїнкіназ. Це зрештою забезпечує тонку регуляцію синтезу оксиду азоту і, відповідно, його фізіологічних ефектів на серцево-судинну систему.

Механізми розслаблення гладкомишкових клітин

Яким же чином NO, секретований ендотеліальними клітинами, викликає розширення судин? Скорочення всіх типів м’язових клітин забезпечується взаємодією двох білків — актину і міозину, причому моторна активність останнього в гладкомишкових клітинах проявляється тільки після його фосфорилювання. Це означає наявність великої кількості регуляторних механізмів, що впливають на скоротну активність гладкомишкової клітини, до числа яких належить і оксид азоту [7].

Молекули NO ліпофільні, тому вони вільно проникають з ендотеліальних клітин в гладкомишкові. У них основний акцептор NO — фермент гуанілатциклазу, розташований в цитозолі і тому званий розчинним (тобто не пов’язаним з клітинними мембранами). Гуанілатциклаза, активована оксидом азоту, синтезує циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ), який служить потужним активатором іншого ферменту, протеїнкінази G. Її мішенями в гладкомишкових клітинах служать численні білки, що беруть участь в регуляції цитоплазматичної концентрації Ca² +.

Протеїнкіназа G активує деякі типи калієвих каналів, що викликає гіперполяризацію (зсув мембранного потенціалу в бік більш негативних значень) гладковишкових клітин, закриває керовані потенціалом кальцієві канали зовнішньої мембрани і тим зменшує вхід Ca² + в клітку. Крім того, цей фермент в активному стані пригнічує викид С^а2 + з внутрішньоклітинних депо, а також сприяє його видаленню з цитоплазми. Це теж зменшує концентрацію ^Са2 + і розслабляє гладкі м’язи.

Крім впливу на Са² + -гомеостаз, протеїнкіназа G регулює ^Са2 + -чутливість скоротного апарату гладкомишкових клітин, тобто зменшує його здатність активуватися при ^{підвищенні} Са2 +. Відомо, що активація протеінкінази G (за участю посередників) знижує рівень фосфорилювання гладкомишкового міозину, в результаті він гірше взаємодіє з актином, що сприяє розслабленню. Сукупність описаних подій призводить до розширення судин, збільшення кровотоку в органах і зниження рівня артеріального тиску.

Фізіологічна регуляція продукції NO

Здатність до продукції NO служить маркером нормального функціонального стану ендотелію: усунення ефектів NO в здоровому організмі (наприклад, шляхом фармакологічної блокади eNOS) веде до звуження судин і підвищення рівня системного артеріального тиску. В результаті дії майже всіх нормальних фізіологічних стимулів вміст NO-синтази в ендотелії (і/або її активність) підвищується. Ключовий фактор, що регулює продукцію NO, — потік крові [2]. При її русі по судині на поверхні ендотелія виникає напруга зрушення. Цей стимул передається до локалізованої всередині клітин ендотеліальної NO-синтази через активацію механочутливих каналів і вхід Са² +. Інший варіант передачі — за допомогою мембранних ферментів, якщо підвищується активність протеінкінази Akt і фосфорилюється eNOS (по сайту Ser1177). Потік крові забезпечує постійну секрецію ендотелієм невеликих кількостей NO (рис. 3).

Рис, 3. Схема впливу фосфорилювання молекул eNOS на активність цього ферменту. Під дією нормальних стимулів (напруги зрушення, багатьох гормонів, фізіологічної гіпоксії та ін.) такі протеінкінази, як Akt, АМФ-активована (АМПК) і протеінкіназа А (ПКА), здійснюють фосфорилювання по серіну-1177 (Ser117; ліва частина схеми). В результаті ендотеліальна NO-синтаза активується, що призводить до синтезу NO. З іншого боку, гіперглікеміїя, активні форми кисню, окислені ліпопротеїди або медіатори запалення діють на протеїнкіназу С (ПКС), яка фосфорилює треонін-495 (Thr495). При цьому активність eNOS зменшується, а отже, скорочується і продукція оксиду азоту. Таким чином, інтенсивність роботи eNOS в ендотеліальних клітинах може регулюватися різними протеінкіназами

Важливу роль у чутливості ендотелію до напруги зрушення відіграє глікокалікс. Це покриваючий клітини шар полімерних молекул вуглеводної природи, товщина якого може становити кілька мікрометрів і навіть перевищувати товщину самого ендотелію [8]. Оскільки «кущики» глікопротеїдів ростуть всередину просвіти судини, саме вони в першу чергу відчувають дію потоку крові. Деформуючись, волокна глікокаліксу передають сигнал мембранним білкам і далі — eNOS. Хоча цей механізм поки вивчений мало, про його важливість говорить той факт, що порушення реакції судин на напругу зрушення при різних захворюваннях (атеросклерозі, цукровому діабеті та ін.) пов’язане з «облисінням» ендотелію, тобто зі зменшенням товщини і зміною структури глікокаліксу.

Підвищення швидкості кровотоку веде до активації ендотеліальної NO-синтази і до розширення судин, а подібні тривалі або багаторазові впливи збільшують вміст цього ферменту в ендотелії. На цьому засновано благотворний вплив фізичних вправ: відомо, що за допомогою тренування можна значно поліпшити роботу ендотелію без застосування ліків! Однак слід зазначити, що такий корисний вплив мають не будь-які вправи. По-перше, навантаження повинно супроводжуватися підвищенням швидкості кровотоку в працюючих м’язах, як це відбувається при швидкій ходьбі, бігу або їзді на велосипеді, а силові вправи з гирями такого впливу не роблять. По-друге, не можна тренуватися через силу: при надмірних навантаженнях різко підвищується секреція основного гормону стресу, кортизолу, який знижує активність eNOS.

Додаткову активацію ендотеліальної NO-синтази при фізичному навантаженні забезпечує протеїнкіназа, активована аденозинмонофосфатом (АМФ), яка міститься майже у всіх клітинах нашого організму, в тому числі і в ендотеліальних. Цей фермент називають «сенсором енергетичного статусу клітин», тому що він активується, коли в цитоплазмі клітини підвищується відношення АМФ/АТФ, тобто витрата енергії починає перевищувати її освіту. В ендотелії артерій, розташованих всередині скелетних м’язів, що інтенсивно скорочуються, це може відбуватися в результаті гіпоксії — м’язові клітини споживають багато O2, і його не вистачає ендотелію судин. Крім того, нещодавно було показано, що активація цієї протеінкінази в ендотеліальних клітинах можлива при збільшенні напруги зрушення, тобто при посиленні припливу крові до працюючих м’язів. Активована протеїнкіназа фосфорилює eNOS по сайту Ser1177, продукція NO збільшується і судини розширюються.

Лікарі-кардіологи добре знають, що шляхом регулярних фізичних тренувань можна поліпшити функцію ендотелію не тільки в скелетних м’язах і серці, які при роботі інтенсивно постачаються кров’ю, але і в органах, безпосередньо не задіяних у тренуванні, — в головному мозку, шкірі тощо. Це говорить про те, що крім впливу потоку крові на ендотелій є й інші механізми регуляції ендотеліальної NO-синтази. Серед них провідна роль належить гормонам, які продукуються залізами внутрішньої секреції, транспортуються кров’ю і розпізнають клітини-мішені в різних органах за наявністю спеціальних білків-рецепторів [9].

З гормонів, які можуть впливати на функцію ендотелію при фізичному навантаженні, відзначимо гормон зростання (соматотропний гормон), який секретується гіпофізом. Як сам по собі, так і через свої посередники, інсулін-подібні фактори зростання, гормон зростання збільшує освіту ендотеліальної NO-синтази і її активність.

Найбільш відомий приклад гормональної регуляції функцій ендотелію — це вплив жіночих статевих гормонів, естрогенів. Вихідне таке уявлення сформувалося завдяки епідеміологічним спостереженням, коли з’ясувалося, що з якоїсь причини жінки дітородного віку порівняно з чоловіками менше страждають від судинних порушень, пов’язаних з дисфункцією ендотелію. Більш того, у жінок його здатність продукувати NO змінюється протягом менструального циклу, причому в першій половині, коли концентрація естрогенів в крові висока, розширення судин, залежне від ендотелію, більш виражено. Ці спостереження послужили поштовхом до проведення численних експериментів на тваринах. Так, видалення яєчників у самок щурів зменшувало вміст і активність ендотеліальної NO-синтази в артеріях різних органів (головного мозку, серця, скелетних м’язів, нирок, кишечника та ін.), а введення таким самкам естрогенів сприяло нормалізації порушеної функції. Вплив естрогенів на активність eNOS пов’язаний з активацією протеїнкінази Akt, а підвищення синтезу eNOS — з їх впливом на геном ендотеліальних клітин.

Цікаво, що порушення реакцій артерій мозку виявили і в експериментах з видаленням статевих залоз у самців, хоча насінники секретують не естрогени, а андрогени, чоловічі статеві гормони. Цей парадокс став зрозумілим, коли в ендотелії артерій мозку виявили ароматазу — фермент, що перетворює андрогени на естрогени. Таким чином, захисний вплив естрогенів на ендотелій судин може мати місце і в особин чоловічої статі. Однак у даному випадку слід говорити про локальну регуляцію, яка забезпечується естрогенами, що утворюються безпосередньо в судинній стінці.

Насамкінець розглянемо регуляцію ендотеліальної NO-синтази гормонами щитовидної залози. Відомо, що при порушеннях її роботи в ендотелії судин змінюється інтенсивність синтезу NO: при гіпертиреозі підвищується, а при гіпотиреозі знижується. Такий вплив обумовлений в основному зміною вмісту NO-синтази в клітинах ендотелію. Однак останнім часом з’явилися дані про існування ще одного механізму дії цих гормонів на ендотеліальні клітини судин. Так, Ca² + -залежна активність eNOS і ступінь її фосфорилювання по сайту Ser1177 в артеріях щурів c експериментальним гіпертиреозом виявилася значно вищою, ніж у щурів з гіпотиреозом.

Відомо, що гормони щитовидної залози відіграють ключову роль у диференціюванні тканин в організмі, що розвивається. Але їх вплив не зводиться лише до прискорення або уповільнення процесів, а часто має програмуючий характер. Це означає, що при нестачі гормонів щитоподібної залози в певному критичному віці клітини не зможуть перетворитися на повноцінно функціонуючі, навіть якщо вводити гормони на наступних етапах життя (у людини гормональна терапія ефективна лише протягом перших місяців після народження). Механізми програмуючого впливу гормонів щитоподібної залози докладно вивчені лише для нервової системи, а для інших систем — значно гірше. Разом з тим добре відомо, що гіпотиреоз у матері під час вагітності служить, крім іншого, фактором ризику розвитку у дитини серцево-судинних захворювань. Цікаво, що в артеріях дитинчат щурів у перші тижні після народження виявляються підвищені рівні рецепторів тиреоїдних гормонів, а також ферменту дейодинази, який перетворює тироксин (тетрайодтиронін) на більш активний трийодтиронін. На підставі цих спостережень привабливо припустити, що гормони щитовидної залози можуть надавати програмуючий вплив і на ендотелій судин. Наскільки це вірно, покажуть майбутні дослідження.

Механізми порушення секреції NO ендотелієм

На жаль, можливості ендотелію наших судин забезпечувати продукцію NO не безмежні. Активність регуляторних систем організму висока в молодому і зрілому віці, але знижується при старінні під впливом цілого ряду факторів. По-перше, лише деякі літні люди можуть приміряти до себе