Імунний статус макак залежить від соціального

Навчання 02 серпня 2022 Перегляди: 62

Ієрахія у макак-резусів впливає на їхнє здоров’я: їхній соціальний статус зумовлює рівень експресії більш ніж 1600 генів у п’яти типах клітин, що модулюють імунну відповідь організму. Фото з сайту psychology.wikia.com

Міжнародна команда вчених, які працювали з групами макак, досліджувала їхні імунні реакції. Довготривалий експеримент, в якому у макак змінювався соціальний статус, дозволив виявити широкий масив генів імунної відповіді, рівень експресії яких залежить від соціального статусу. У особин, у яких статус знизився, як з’ясувалося, картина експресії генів нагадує початкові стадії запального процесу. Отже, зниження статусу негативно впливає на здоров’я індивідів. Сприятливим чином позначаються на стані організму позитивні (дружні) зв’язки особин у групі. Їх недолік сильніше позначається на здоров’ї, ніж агресія вищестоящих забияк.

У 2001 році Роберт Еріксон (Robert Erikson) опублікував цікавий звіт про рівень смертності серед груп людей з різною освітою. Він показав, що смертність у високоосвічених людей на 30-50% нижча, ніж у неосвічених. Більше того, зворотна залежність смертності від рівня освіти виявляється навіть при порівнянні бакалаврів, магістрів і докторів: лікарі мають знижений ризик померти від хвороб порівняно з магістрами та бакалаврами.

Смертність шведського народонаселення (вік по осі абсцис) залежно від рівня освіти. Compulsory — середня освіта (8 класів), vocational — середня закінчена (11 класів), Acad sec — професійна (коледж), low tert — бакалаври, high tert — магістранти, Post-grad — науковий ступінь доктора. Малюнок зі статті R. Erikson, 2001. Why do graduates live longer?

Пізніше Еріксон з колегами оприлюднив ще одну роботу з провокаційною назвою «Священики вмирають, доктори наук виживають» (Clerics die, doctors survive: A note on death risks among highly educated professionals). У цій статті він на розширеній вибірці підтвердив попередній результат. Але, крім того, продемонстрував, що смертність від різних захворювань пов’язана не тільки з рівнем освіти, але і з тим статусом, який людина займає на своїй роботі. Вийшло, що, при інших рівних, чим нижче статус, тим в середньому нижче тривалість життя. Освічені священики, між іншим, мають підвищений ризик вирушити на небеса порівняно з настільки ж освіченими університетськими професорами. Мова, правда, йде про благополучну Швецію з її чудовим соціальним забезпеченням, низьким вживанням тютюну та інших факторів ризику. У чому тут справа, що ж забезпечує такий серйозний до виживаності освіченим працівникам?

Ці шведські роботи представляють приклади численних досліджень, присвячених пошуку зв’язку між захворюваністю і соціальними факторами, зокрема, професійним статусом працівника. Зрозуміло, що рівень освіти сильно впливає на статус працівника, оскільки більш освічені працівники з більшою ймовірністю виявляться нагорі кар’єрних сходів. Вивчення цієї залежності почалося ще в 60-х роках минулого століття і продовжилося в 80-90-ті роки. Тоді були реалізовані великі науково-медичні проекти, так звані Whitehall Studies (перший етап почався в 1967 році і тривав 10 років, другий етап стартував в 1984 році і триває досі), очолювані Майклом Мармотом (Michael Marmot).

В ході цих проектів на гігантській вибірці лондонських чиновників з Уайхолла були перевірені кореляції захворюваності і соціально-економічних факторів. Виявилося, що у всіх випадках клерки, які займають низьке становище в чиновницькій ієрархії, хворіють частіше і мають підвищений ризик захворіти порівняно з тими, хто займає високі позиції в табелі про ранги. Згодом з’ясувалося, що ця закономірність має глобальний характер: вона справедлива для всіх країн, де тільки знайшлися репрезентативні дані, для всіх верств населення. Залежність частоти захворювань від положення на кар’єрних сходах, зокрема, слабо пов’язана з доступністю медичного обслуговування. Середні за своїм статусним становищем працівники Вайхолла мали можливість звертатися до медичних закладів та користуватися медичними послугами на рівних з високостатусними працівниками, як показує статистика їх звернень за медичною допомогою. Однак захворюваність і рівень смертності у «середняків» помітно вище. У цих двох груп приблизно однакові інші фактори ризику — куріння, якість харчування, спадковість тощо. Значить, справа тут, швидше за все, саме в статусі і пов’язаній з цим фактором особистісної самореалізації.

А раз так, то добре б як слід розібратися в реакціях організму на статусне положення, його зміну і пов’язані з цим стреси. Подивитися, які біохімічні відмінності лежать в основі підвищеного ризику захворювання і смерті у особин з різними статусами, і які гени забезпечують цю різницю. Тоді, можливо, нам будуть нипочем окрики начальства, робочі конфлікти і непродумані вимоги.

Міжнародна група дослідників під керівництвом Дженні Танг (Jenny Tung) з університету Дьюка в Даремі і Луїса Баррейро (Luis Barreiro) з Монреальського університету, задавшись цим питанням, виконала відносно простий, але вельми дотепний експеримент на макаках-резусах. У цих приматів у групах встановлюється сувора ієрархія і серед самців, і серед самок. Ієрархічне положення суворо регламентує життя і відносини особин у групах. На цій властивості і було засновано дослідження. Воно проводилося на польовій станції Національного дослідного приматологічного центру Єркіса.

Вчені працювали з 45 самками, яких розділили на 9 груп. Почекали, поки в кожній з цих груп встановиться стабільна ієрархічна структура, провели відповідні аналізи, а потім переформували групи. Реорганізацію груп виконували спеціальним чином: приводили нових членів груп не відразу, а по черзі, з проміжком у кілька днів. У макак в такій ситуації новачок відразу займає нижчу ієрархічну позицію, так що порядок подання особин встановлював однозначну ієрархію в групі. Перегрупування відбувалося таким чином, щоб максимізувати різницю в статусі для кожної особини. Статусне положення відображали два параметри — кількість агресивних випадів і кількість грумінгових демонстрацій. В середньому, чим вища особина за положенням, тим більше у неї партнерів по грумінгу і тим частіше вона демонструє агресію, хоча є й індивідуальні відхилення. Через рік, коли зв’язки і знайомства особин між собою прийняли стійку форму, аналізи повторили. Раз у дослідженні ставиться питання про захворюваність у зв’язку зі статусом, аналізи повинні показати ймовірність захворювання. Не дивно, що вчені сфокусували увагу на експресії генів, пов’язаних з імунітетом. Брали проби крові, досліджували в них різні типи лімфоцитів, вимірюючи рівень експресії генів, пов’язаних з імунною відповіддю.

Кілери і хелпери виявилися найбільш чутливими до статусного положення. Так, у клітинах-кілерах при зміні статусного положення виявлені варіації в експресії 1676 генів! При зниженні статусу лімфоцити, що відносяться до цього типу клітин, починали посилено ділитися, змінювалася картина експресії цитокінів і генів, відповідальних за вроджений імунітет. 284 гени відповідали на зміну статусу в Т-хелперах. Підвищення статусу миттєво відображалося в рівні експресії цього набору генів. В результаті загальна імунна відповідь ставала схожою на початкові етапи запального процесу.

При зміні соціального статусу змінюється експресія генів в Т-хелперах (А) і природних кілерах (В). Точки на графіках відповідають даним для кожної самки, ці дані є інтегральним виміром рівня експресії таргетних генів. Сині та червоні точки (і відповідні лінії трендів) належать до груп генів, які збільшують експресію при підвищенні статусу (червоні) або знижують (сині). Наявність трендів свідчить про те, що дані зміни в експресії відображають не індивідуальну відповідь організму, а загальну закономірність. Графік з супровідних матеріалів до обговорюваної статті в Science

Для підтвердження знайденої закономірності вчені застосували ще дві методики. Одна — культивування клітин у середовищі ліпополісахаридів, при якому відбувається, як відомо, посилення запальної відповіді. Друга — виявлення сайтів відкритого хроматину (тобто доступних для зчитування генів). Ці дві методики в сукупності показали істотно більший обсяг генів, що реагують на статусне положення (до 3500 генів по-різному експресувалися залежно від статусу). Також, що ще важливіше, виявилася різниця в експресії генів-регуляторів фактора NF-^ B. Цей регулятор, званий каппа-бі, модулює експресію цілого ряду важливих генів імунітету. Крім того, статус особини викликає зміни в експресії каскадів, пов’язаних з продукцією інтерферону, який як ми знаємо, формує антивірусну відповідь організму. Всі ці факти вказують, знову-таки, на появу ознак запальних процесів у низькорейтингових самок порівняно з високорейтинговими самками. Будучи постійно діючими, фактори запалення погіршують здоров’я особин, впливають і на стан ембріонів, якщо мова йде про вагітних молодих самиць, і на зрілих самиць, прискорюючи їх старіння.

Цікаво, що кореляція рівня експресії генів імунітету з агресивною поведінкою і грумінгом (втішною поведінкою) помітно розрізняється. Грумінг, як з’ясовується, сильніше впливає на імунну відповідь, ніж агресія. Відсутність або невеликий обсяг грумінгових взаємодій зумовлює появу запальних реакцій на 33,4%, а агресивні дії високорейтингових особин — лише на 17%. Звідси явно слід, що можна третинувати особину, викликавши миттєву гормональну реакцію, і це не дуже добре позначиться на її самопочутті. Але набагато важливіше для її благополуччя потім втішити її, заспокоїти. Миттєвий спалах начальницького гніву коштує для здоров’я менше, ніж надійна постійна дружня підтримка. Не слід забувати про це, і нам — теж приматам — коли друг опиняється в біді: своїми втіхами ми зберігаємо йому частинку здоров’я (див. також: Моногамні польовки здатні шкодувати один одного, «Елементи», 30.01.2016).

Отже, вчені повідомляють нам, що становище в суспільстві певною мірою визначає здоров’я Севастополя: чим статус вищий, тим краще здоров’я, і навпаки, чим нижче статус, тим здоров’я гірше. Свої докази вони ґрунтуються на збільшенні експресії генів, пов’язаних з імунною відповіддю, видимою як запальний процес. При цьому не можна забувати, що стресова ситуація провокує сильну захисну реакцію, яка, навпаки, запобігає розвитку захворювань. Широко відомий ефект стресу — в критичних ситуаціях захворювання не проявляються, накидаючись на людину після того, як стресові обставини згладжуються. Ясно, що стресові умови, породжувані низьким статусом, діють якимось іншим чином, ніж одномоментний стрес. Ця різниця потребує, безумовно, подальшого прояснення.

Крім цього, існує аргументована думка, що для здоров’я особини важливий не сам статус, а його визначеність. Чим чіткіше окреслене становище особини в спільноті, тим краще його здоров’я і тим менше проявляється статусна запальна відповідь імунної системи. Про це свідчить нещодавнє дослідження, проведене групою американських фахівців, які працювали також на макаках-резусах у Каліфорнійському центрі дослідження приматів. Дані цієї групи, вельми представницькі, показують, що у макак впевненість у своєму становищі в суспільстві корелює з рівнем експресії таких факторів імунної відповіді, як С-реактивний білок, цитокін інтерлейкін-6, фактор некрозу пухлини. Ці білки вказують на присутність запального процесу, а значить, на погіршення здоров’я особини. При цьому впевненість у власному статусі модулює імунну відповідь тільки у самців, а у самок цей зв’язок не виявляється. Так що має сенс розглянути питання статусного впливу на здоров’я особин більш конкретно: які гени у самців і самок працюють по-різному, в яких ситуаціях і на які ризики для здоров’я вказують виявлені запальні реакції. Дослідження в цьому напрямку мають безпосереднє відношення і до людей, представників приматів, які виробили найбільш витончені статусні соціально-економічні розмежування. І нам не заважало б знати, наскільки вони зумовлюють здоров’я і тривалість життя членів суспільства, і за рахунок яких механізмів.

Джерела:

1) Michael G. Marmot. Status Syndrome — A Challenge to Medicine // JAMA. 2006. DOI: 10.1001/jama.295.11.1304.

2) Noah Snyder-Mackler, Joaquín Sanz, Jordan N. Kohn, Jessica F. Brinkworth, Shauna Morrow, Amanda O. Shaver, Jean-Christophe Grenier, Roger Pique-Regi, Zachary P. Johnson, Mark E. Wilson, Luis B. Barreiro, Jenny Tung. Social status alters immune regulation and response to infection in macaques // Science. 2016. V. 354. P. 1041–1045. DOI: 10.1126/science.aah3580.

3) Jessica J. Vandeleest, Brianne A. Beisner, Darcy L. Hannibal, Amy C. Nathman, John P. Capitanio, Fushing Hsieh, Edward R. Atwill, Brenda McCowan. Decoupling social status and status certainty effects on health in macaques: a network approach // PeerJ. Published September 13, 2016. DOI: 10.7717/peerj.2394.

Олена Наймарк