Нутряна гіркота кофеїну

Навчання 26 серпня 2022 Перегляди: 54

Про кофеїн ми, здається, знаємо все. Це найбільш споживана психоактивна речовина на планеті, рослинний алкалоїд; основні його джерела — кава і чай, а також какао і шоколад. І медики його щосили використовують, тому що він стимулює центральну нервову систему, розширює судини і частішає пульс, а також підвищує кислотність шлункового соку, посилюючи секрецію соляної кислоти — її синтезують особливі париєтальні клітини.

Після такого зачину читачі повинні здогадатися, що насправді наші відомості про кофеїн далеко не повні. Ось як він впливає на секрецію соляної кислоти? Вважали, що кофеїн стимулює синтез HCl, взаємодіючи з аденозиновими рецепторами безпосередньо в париєтальних клітинах або пригнічуючи в них активність ферменту фосфодіестерази. Фосфодіестераза гідролізує циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ); коли її активність низька, рівень цАМФ високий, а при цьому багато процесів у клітці відбуваються активніше, в тому числі синтез і секреція кислоти. Кофеїн також може впливати на клітини шлунка, що виділяють гістамін або гормон гастрин, а вже вони, в свою чергу, підсилюють синтез HCl. І нарешті, як і всяка їжа, кофеїн взаємодіє зі смаковими рецепторами в порожнині рота. Сигнал від рецепторів йде в мозок, а звідти по блукаючому нерву — в шлунок, активуючи процеси травлення.

Кофеїн гіркий. Кілька років тому міжнародна група дослідників під керівництвом професора Вероніки Сомоси, яка очолює кафедру фізіологічної хімії Віденського університету, виявила, що секрецію шлункової кислоти стимулюють і інші гіркі сполуки, в тому числі катехін, проціанідин V2 і сирінгова кислота. Дослідники припустили, що, якщо різні гіркі речовини мають один і той же ефект, у стимуляції травлення повинні брати участь смакові рецептори. І вони дійсно беруть участь, але не так, як очікували вчені (Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017, 114, 6260-6269).

Гіркоту ми відчуваємо завдяки рецепторам сімейства TAS2R, розташованим у роті. У людини їх 25 типів, п’ять з них взаємодіють з кофеїном: TAS2R 7, 10, 14, 43 і 46. Крім того, TAS2R знаходять в тканинах, що не мають відношення до смакових відчуттів: в мозку, в епітелії дихальних шляхів, кишківника і шлунка. Там вони беруть участь у нейтралізації і видаленні токсинів з носоглотки, трахеї, гортані, бронхів і шлунково-кишкового тракту. Є також багато даних про те, що TAS2R в кишківнику регулює споживання їжі, травлення і насичення.

Вивчаючи секрецію шлункових кислот, дослідники часто використовують культуру клітин пухлини шлунка людини HGT-1, яка зберегла багато властивостей париєтальних клітин. Коли до HGT-1 додають гірке з’єднання, що активізує відповідні рецептори, в середовищі зростає концентрація протонів, оскільки рецептор — це іонний насос, і в активному стані він викачує протони з клітини. Саме тому, що в розпорядженні вчених замість цілого організму була зручна клітинна модель, вплив смакових рецепторів на секрецію кислоти довго залишався поза полем зору. Але тепер вчені працювали не з культурою, а з добровольцями.

У дослідженні взяли участь 13 молодих здорових чоловіків нормальної статури, які не курили і не брали антибіотики. З кожним з них провели 11 сеансів визначення кислотності шлунка. Спочатку випробовуваний натощак ковтав спеціальну капсулу, яка вимірює рН у просвіті шлунка і передає результати вимірювань по радіоканалу. Спеціальна апаратура цей сигнал записує і обробляє. Потім учаснику давали випити розчин харчової соди NaHCO₃. Кислий рН шлунка стає близький до нейтрального, це непорядок, і клітини синтезують кислоту, щоб відновити нормальний низький рН. Чим активніше йде синтез, тим швидше знижується рН. Коли випробовуваний до або після соди приймає кофеїн, швидкість зміни рН змінюється залежно від того, як алкалоїд впливає на секрецію соляної кислоти, а капсула все це вимірює.

Кофеїн можна прийняти трьома способами (рис. 1). Якщо випити розчин (125 мг кофеїну в 150 мл води), алкалоїд взаємодіє з TAS2R, розташованими в роті і в шлунку. Можна проковтнути капсулу з кофеїном, і речовина прореагує тільки зі шлунковими рецепторами. І нарешті, розчином кофеїну можна прополоскати рот і виплюнути його, не ковтаючи. Як контроль учасники дослідження пили воду і ковтали порожні капсули. У деяких випадках кофеїн брали разом з речовиною, що маскує гіркоту, — гомоеріодиктиолом (ГЕД). Це рослинний флавоноїд, виділений з американської трав’янистої рослини Eriodictyon californicum. Його дія заснована на тому, що він блокує частину рецепторів, з якими взаємодіє кофеїн.

Ріс. 1. Кофеїн по-різному впливає на кислотність шлунка залежно від того, на які рецептори діє. І кофеїн, і ГЕД розчинені в 125 мл води. Як контроль випробовувані випивають чисту воду

Дослідники враховували не тільки час відновлення кислотності, а й швидкість процесу, тобто нахил кривої, що показує залежність значення рН від часу (рН/хв). Різниця у швидкостях при різних способах прийому кофеїну і в контролі більш наочно демонструє дію алкалоїду. Насамперед дослідники виявили, що полоскання рота розчином кофеїну істотно уповільнює секрецію кислоти порівняно з контролем (рис. 2). Пиття розчину теж її уповільнює, хоча і не настільки сильно, в той час як алкалоїд, проглочений в капсулі, який виділяється тільки в кишечнику, посилює секрецію. Ефект однаковий незалежно від того, чи приймають кофеїн через п’ять хвилин після соди або за 25 хвилин до неї (див. рис. 1). Отже, коли кофеїн діє на TAS2R в ротовій порожнині, він уповільнює синтез HCl і заважає відновленню кислотності в шлунку. Взаємодія з TAS2R в шлунку, навпаки, секрецію кислоти стимулює.

Рис, 2. Прийом кофеїну змінює швидкість відновлення кислотності шлунка порівняно з контролем

Люди різняться за чутливістю до гіркоти, цю чутливість у своїх підопічних дослідники виміряли. Виявилося, що чим гірше здається кофеїн, тим активніше він діє при питті. При цьому чутливість смакових рецепторів не впливає на ефект кофеїну, прийнятого в капсулах.

ГЕД знижує відчуття гіркоти приблизно на 20%. Він послаблює вплив кофеїну на секрецію кислоти незалежно від способу прийому. Дослідники з’ясували, що ГЕД взаємодіє з рецептором TAS2R43, який присутній і в роті, і в шлунку. Інші рецептори TAS2R в клітинах шлунка теж є, дослідники знайшли в них мРНК 22 білків з 25, але взаємодія і з кофеїном, і з ГЕД і їх вплив на секрецію кислоти доведено поки тільки для TAS2R43. А доводили це за допомогою клітинних культур з нормальним або мутантним геном рецептора.

І кофеїн, і його антагоністи, взаємодіючи з рецепторами TAS2R, викликають каскад реакцій, які ще чекають докладного опису. Відомо, наприклад, що активація кофеїном призводить до збільшення рівня цАМФ, а взаємодія з ГЕД цей рівень знижує. Це в шлунку, а що відбувається в роті — невідомо. Швидше за все, при взаємодії зі смаковими рецепторами діє якийсь інший механізм регуляції.

Виходячи з того, що вже зрозуміло, Вероніка Сомоса та її колеги пропонують наступну гіпотезу. Коли кофеїн діє на смакові рецептори, людина відчуває гіркоту. Це неприємний смак, він навіть огиду може викликати, і мозок, отримавши такий сигнал, вирішує, що ми це є і перетравлювати не будемо. При цьому вчені посилаються на роботу фахівців Вестмінстерського університету, які показали, що дія кофеїну на смакові рецептори послаблює сигнал, що надходить від мозку до судин по блукаючому нерву (Food & Function, 2012, 3, 931-940). Але блукаючий нерв йде і до кишківника, і до шлунка і регулює травлення. Зазвичай їжа або пиття збуджують блукаючий нерв, а кофеїн його активність пригнічує, і всі процеси в шлунку сповільнюються, в тому числі і синтез соляної кислоти. Оскільки до цього часу вчені, які досліджують вплив кофеїну на секрецію HCl, зосередилися на його взаємодії зі шлунковими рецепторами, вплив алкалоїду на блукаючий нерв просто виявився поза полем їх зору.

Як би не був гіркот кави або зелений чай, зазвичай його все ж ковтають. І тоді включається інший механізм. Ми вже згадували, що рецептори TAS2R, розташовані в шлунку і кишечнику, покликані захищати організм від токсинів і патогенів. Можна, наприклад, вилити на цю підозрілу субстанцію, незрозуміло навіщо потрапила в шлунок, хорошу порцію соляної кислоти, яка дезактивує або зруйнує шкідливе з’єднання. На користь захисної функції TAS2R говорить той факт, що гіркі сполуки посилюють транспорт аніонів і секрецію рідини в тканинах товстої кишки людей і щурів. Рідина повинна вимивати шкідливі речовини. Відомо також, що рецептор TAS2R38, активований фенілтіокарбамідом, обмежує всмоктування через слизовий епітелій кишківника. Фенілтіокарбамід — знаменита речовина, що потрапила в підручники, оскільки людство по відношенню до нього ділиться на два класи. Одні його смаку не відчувають, іншим він здається гірким. І ось, в кишечнику є рецептор, який обмежує поглинання потенційно небезпечних гірких речовин.

Результати Вероніки Сомоси та її колег свідчать, що ефект кофеїну залежить від способу його прийому, тобто від локалізації TAS2R, на які він впливає. Цей феномен ніхто раніше не описував. Він має важливе практичне значення: можливо, кофеїн, інші гіркі сполуки і речовини, що маскують їх смак, можуть виявитися потенційно корисними для регуляції кислотності шлунка. Мова в статті йде не про молоко і цукр, що пом’якшують гіркоту улюбленого напою, а про речовини, які взаємодіють з певними рецепторами. Деякі автори дослідження працюють в компанії, що виробляє модифікатори смаку, в тому числі ГЕД, тому зацікавлені в результатах, в чому чесно і зізнаються.

І нарешті, ці дані показують, що функції смакових рецепторів різноманітніші, ніж ми вважали.