«Патогенна бактерія покращує апетит своїх жертв, допомагаючи їм виживати, а собі — поширюватися»

Навчання 02 серпня 2022 Перегляди: 56

Ріс. 1. Схематичне зображення основних результатів дослідження. Вгорі: сальмонели, позбавлені здатності виробляти білок SlrP (Mutant Salmonella), провокують передачу сигналу про інфекцію з кишечника в гіпоталамус. Система передачі сигналу включає інтерлейкін 1^ і блукаючий нерв (nervus vagus). Це веде до анорексії, яка, в свою чергу, сприяє проникненню мікробів в селезінку і печінку. У результаті смертність заражених тварин зростає, а ефективність поширення бактерії знижується. Внизу: нормальні сальмонели (Wild type Salmonella) за допомогою білка SlrP блокують передачу сигналу в гіпоталамус, і тому заражена миша продовжує нормально харчуватися. У результаті бактерії не проникають у печінку і селезінку, а миша виробляє більше позначки, за допомогою якого відбувається зараження інших мишей. Малюнок з обговорюваної статті в Cell

Зниження апетиту при інфекційних захворюваннях — типова захисна реакція організму, яка, однак, не завжди йде йому на користь. Американські біологи виявили, що патогенна бактерія Salmonella enterica serovar Typhimurium виробляє спеціальний білок, що блокує роботу сигнальної системи, яка відповідає за зниження апетиту при кишкових інфекціях у мишей. В результаті заражені миші продовжують активно харчуватися, що полегшує перебіг хвороби і знижує смертність, а також допомагає бактерії заражати нових жертв.

Багато паразитів підвищують свій репродуктивний успіх, маніпулюючи поведінкою господарів. Стратегії, які застосовуються паразитами-маніпуляторами, можуть бути досить витонченими (див. посилання в кінці новини). Зазвичай це не йде на користь господарю, але можливі і винятки, оскільки в багатьох випадках паразит сам зацікавлений в тому, щоб господар жив довго і щасливо, допомагаючи при цьому паразиту заражати нових господарів.

Цікавий приклад маніпуляції, що йде на користь одночасно і паразиту, і господареві, виявили американські біологи в ході вивчення взаємин патогенної бактерії Salmonella enterica serovar Typhimurium зі своїми жертвами, в ролі яких виступали лабораторні миші. Автори виявили, що ефекторний білок (див. Bacterial effector protein) SlrP (Salmonella leucine rich repeat protein), що виділяється сальмонелою, йде на користь зараженим тваринам, полегшуючи перебіг хвороби і знижуючи смертність (рис. 2). Миші, заражені сальмонелами без гена slrP, швидше втрачали вагу і частіше гинули в порівнянні з такими ж мишами, зараженими сальмонелами дикого типу.

Ріс. 2. Відсоток вцілілих (ліворуч) і середня маса тіла (праворуч) мишей, заражених звичайною сальмонелою (сині лінії) і сальмонелою без гена slrP (червоні лінії). По горизонтальній осі — дні після зараження. Малюнок з обговорюваної статті в Cell

Інфекції часто викликають у ссавців характерний комплекс реакцій, що включає підвищення температури, зниження рухової активності і втрату апетиту (анорексію). Вважається, що ці реакції мають адаптивний характер і допомагають тварині скоріше одужати. Втім, у ряді досліджень було показано, що анорексія йде на користь організму далеко не при всякій інфекції, не у всіх модельних видів і не за будь-яких обставин.

Дослідники припустили, що вплив SlrP на хід захворювання може бути пов’язаний з харчовою поведінкою заражених мишей. Раніше вже було показано, що звичайні сальмонели, потрапляючи в кишечник, трохи псують мишам апетит. Нові експерименти показали, що сальмонели без гена slrP (штам ^ slrP) викликають набагато сильнішу анорексію, ніж сальмонели дикого типу, причому різниця стає помітна вже в першу добу після зараження.

З чим це пов’язано? Можливо, з тим, що сальмонели ^ slrP швидше розмножуються в зараженій миші, швидше вражають якісь важливі органи? Або, може бути, анорексія пояснюється впливом сальмонелл ^ slrP на інших бактерій, що живуть в кишечнику? Ці припущення були ретельно перевірені — і не підтвердилися. У перші дні після зараження, коли анорексія вже чітко виражена, але смертність ще нульова, чисельність бактерій і в кишечнику і в усіх інших органах і тканинах інфікованих тварин не розрізняється при зараженні звичайними сальмонелами і ^ slrP. Досліди по зараженню сальмонелами безмікробних мишей (див. Germ-free animal) показали, що і у них теж сальмонели дикого типу не так сильно знижують апетит, як ^ slrP. Значить, справа не в тому, що ^ slrP впливає на кишкову мікробіоту.

Наступна серія дослідів показала, що анорексія зовсім не йде на користь хворим мишам. З’ясувалося, що якщо тварин, заражених звичайною сальмонелою, тримати на обмежувальній дієті, то хвороба протікає важче, а смертність стає такою ж високою, як і при зараженні сальмонелами. Якщо ж, навпаки, в примусовому порядку годувати мишей, заражених ^ slrP, це підвищує їх шанси на виживання.

Отримані результати показують, що бактеріальний білок SlrP, мабуть, втручається безпосередньо в роботу сигнальної системи, яка відповідає за відключення апетиту у відповідь на кишкову інфекцію. Автори висунули ряд гіпотез про те, як це може працювати, і стали перевіряти їх одну за одною. Після кількох негативних результатів і відкинутих гіпотез вони знайшли те, що шукали. Раніше було показано, що важливу роль у зниженні апетиту при інфекціях відіграє інтерлейкін 1. (IL-1º). З’ясувалося, що потрапляння сальмонелл ^ slrP (але не звичайних сальмонелл) в кишечник миші призводить до різкого підвищення рівня IL-1ºв тонкому кишечнику (але не в інших тканинах і відділах травного тракту). При цьому у мишей з непрацюючим геном il-1ºзараження сальмонелою ^ slrP не посилює анорексію і не підвищує смертність порівняно з зараженням звичайною сальмонелою.

Таким чином, ситуація в загальних рисах прояснилася. Стало зрозуміло, що білок SlrP, що виділяється сальмонелами, пригнічує виробництво IL-1 в тонкому кишечнику. Це оберігає мишей від втрати апетиту. Миші більше їдять, що, в свою чергу, підвищує їх опірність інфекції.

Дослідники не зупинилися на досягнутому і провели додаткові експерименти, щоб з’ясувати подробиці. Вони встановили, що сальмонели спочатку проникають в клітини епітелію тонкого кишечника, а потім в лімфоїдну тканину (див. Lamina propria) і що знаходяться там лейкоцити. Тут білок SlrP, що виділяється бактеріями, блокує активацію інфламмасом, які тому не можуть перевести в активний стан фермент каспазу-1, який, своєю чергою, не може через це синтезувати інтерлейкін IL-1 з білка-попередника (pro-IL-1 ^).

Вдалося також показати, що анорексія пов’язана зі зміною експресії декількох генів (у тому числі Npy, Il1b, Egr1, Plin4 і cFos) в гіпоталамусі мишей у відповідь на підвищення рівня IL-1^ в тонкому кишечнику. Сигнал про те, що в кишечнику стало багато IL-1, надходить в мозок по блукаючому нерву. Якщо перерізати гілки блукаючого нерва, що тягнуться від тонкого кишечника, то миші перестають реагувати зниженням апетиту на підвищення рівня IL-1º( про вплив кишкових бактерій на гіпоталамус за посередництва блукаючого нерва див. також: Кишкова бактерія впливає на соціальну поведінку мишей, «Елементи», 21.06.2016).

Крім того, вдалося з’ясувати, чому анорексія підвищує смертність заражених тварин. У сальмонели з кишечника, що голодують мишей, активно проникають в інші органи, включаючи печінку, селезінку і мезентеріальні лімфатичні вузли, і починають там швидко розмножуватися. Це справделиво як для мишей, заражених сальмонелою ^ slrP і тому які втратили апетит, так і для мишей, заражених нормальною сальмонелою, але містяться на мізерній дієті. При нормальному харчуванні сальмонели в основному залишаються в кишечнику, а хвороба протікає легше — в тому числі і у мишей, заражених ^ slrP, якщо годувати їх насильно.

Отже, сальмонели виробляють ефекторний білок, який не дозволяє зараженій миші відреагувати на інфекцію різкою втратою апетиту, і це добре для мишей. Бактерія ніби виправляє помилку в захисній програмі миші, яка в даному випадку працює неоптимально: відключати апетит при зараженні сальмонелою шкідливо, але миша все одно намагається його відключити. Спасибі бактерії, яка не дозволяє їй цього зробити.

Залишилося зрозуміти головне: навіщо це потрібно самій бактерії. Автори припустили, що бактерія таким способом підвищує ефективність свого поширення. Експерименти підтвердили цю гіпотезу. Виявилося, що в позначці мишей, заражених звичайною сальмонелою, бактерій істотно більше, ніж у мишей, заражених сальмонелою ^ slrP. Ймовірно, це пояснюється тим, що у сальмонели, які добре харчуються мишей, живуть в основному в кишечнику, а у голодуючих — розбігаються по інших органах. Самого позначки в першому випадку теж виходить більше, оскільки миші, заражені звичайною сальмонелою, по-перше, більше їдять, по-друге, довше живуть. У результаті звичайна сальмонела заражає інших мишей набагато ефективніше, ніж ^ slrP. Експерименти з утримання в одному приміщенні двох мишей, зараженої і здорової, дали досить переконливі результати. Зі здорових мишей, поселених разом з мишкою, зараженою звичайною сальмонелою, протягом місяця померло 60%. З таких же мишей, що жили з сородичем, зараженим сальмонелою Лід slrP, за той же термін померло лише 10% — і це незважаючи на те, що при зараженні сальмонелою ^ slrP смертність вище.

Таким чином, бактерія, допомагаючи своїй жертві, насправді допомагає собі. Не даючи миші швидко загинути і змушуючи її добре харчуватися, бактерія перетворює мишу на більш ефективний пристрій для поширення зарази.

Дослідження вперше показало, що інформація про запальний процес у кишківнику, надходячи в мозок по блукаючому нерву, може впливати на експресію генів у гіпоталамусі і стимулювати анорексію. Все це передбачалося і раніше, але не мало прямих експериментальних підтверджень. Робота також показала, що бактерії можуть втручатися в цей процес, сприяючи збереженню хорошого апетиту, тобто фактично маніпулювати харчовою поведінкою господаря. Крім того, дослідження в черговий раз проілюструвало ідею про те, що паразиту часто буває невигідно швидко вбивати свою жертву, і що паразит буде намагатися налаштувати свою шкідливість (вірулентність) таким чином, щоб максимізувати шанси на зараження нових господарів.

Отримані результати дозволяють припустити, що анорексія у відповідь на кишкову інфекцію — це адаптація на благо групи, а не захист. Окремою миші, яка заразилася сальмонелою, голодувати шкідливо. Зате її найближчому мишиному оточенню така поведінка хворої вищою мірою вигідна, адже вона різко підвищує їхні шанси не заразитися. Така альтруїстична адаптація могла розвинутися під дією спорідненого або групового відбору. З іншого боку, анорексія — це типова реакція організму на багато інфекцій. Можливо, в більшості випадків вона корисна індивіду, і лише іноді, як у випадку з сальмонелою, система не спрацьовує, і голодування йде не на користь, а на шкоду. Розшифрований авторами шлях передачі сигналу, судячи з усього, не передбачає потрапляння в мозок інформації про те, з якого приводу в кишечнику підвищився рівень інтерлейкіна IL-1. Тому мозок навряд чи може оцінити, яка саме зараза завелася в кишечнику, і видає стандартну реакцію, саджаючи організм на дієту.

Джерело: Sheila Rao, Alexandria M. Palaferri Schieber, Carolyn P. O’Connor, Mathias Leblanc, Daniela Michel, Janelle S. Ayres. Pathogen-Mediated Inhibition of Anorexia Promotes Host Survival and Transmission // Cell. 2017. V. 168. P. 503–516.

Див. також про паразитів, які маніпулюють своїми господарями:

1) Токсоплазма — паразит, що маніпулює людською культурою, «Елементи», 05.09.2006.

2) Симбіотична бактерія поширюється, змушуючи заражених самок народжувати дочок, «Елементи», 19.04.2011

3) Молоді паразити бережуть господаря, зрілі заганяють його хижаку в пащу, «Елементи», 06.06.2011.

4) Розширений фенотип пояснений на генетичному рівні, «Елементи», 13.09.2011.

5) Паразитичний гриб вибірково зомбує мурахів, «Елементи», 13.10.2014.

6) Паразитичний метелик знаходить мурахів за запахом репелента, яким рослини намагаються їх відлякати, «Елементи», 14.07.2015.

7) Олена Бадьєва. Стратегії паразитів: вбити не можна помилувати//Журнал загальної біології. 2011. Т. 72. №3. С. 183–197.8)

 A. Y. Panchin, A. I. Tuzhikov, Y. V. Panchin. Midichlorians — the biomeme hypothesis: is there a microbial component to religious rituals? // Biology Direct. 2014. DOI:10.1186/1745-6150-9-14.9)

Карл Циммер, 2011. Паразити. Таємний світ.

Олександр Марков