«Прожигатель» енергії

Навчання 26 серпня 2022 Перегляди: 57

Людський мозок має досить скромну вагу — на його частку припадає всього два відсотки маси тіла. Але це не заважає мозку бути найбільшим споживачем глюкози в нашому організмі. Як нейрони мозку споживають такий об’єм енергії? І чи можна вважати марнотратство мозку еволюційно застарілою?

Щоб голова була світлою і засяяв чистий розум, клітинам мозку довелося освоїти різні професії, розділивши функції вже на етапі утилізації джерел енергії

Для нормальної роботи органів нашого тіла необхідна енергія. Більшу частину енергії людина отримує з їжею — в результаті перетворення вуглеводів на глюкозу і розкладання останньої до вуглекислого газу і води. Перетворення супроводжується запасом енергії у вигляді аденозинтрифосфатів (АТФ) або інших макроенергетичних сполук. Ці запаси енергії розподіляються між органами нерівномірно. Мозок зазвичай використовує 50% глюкози, що надходить з печінки в кров, тобто приблизно 100 г глюкози на день. Не так вже й мало, враховуючи, що вага мозку становить приблизно 2% величини маси всього тіла. Така «ненажерливість» стала основою для створення теорії «егоїстичного мозку» («selfish brain» theory) *. Згідно з цією теорією, інтенсивне споживання енергії мозком обумовлено двома основними процесами: витратами енергії його клітин на генерацію нервових імпульсів і витратами на ведення «домашнього господарства» — забезпечення цілісності і нормального функціонування клітин мозку. Співвідношення між цими двома процесами оцінюється як 2:1.

Ролі визначено

Найбільш активно в енергозалежних процесах мозку беруть участь дві групи клітин: нейрони та астроцити. Нейрони — клітини, здатні генерувати і проводити електричні імпульси. Це клітини-фахівці, оскільки функція кожного нейрона суворо визначена. Протягом довгого часу (наприклад, у мишей до двох місяців) відбувається процес «навчання» нейрона. Середній людський мозок містить близько 100 мільярдів навчених нейронів, і кожен з них з «єднується в середньому з тисячею інших нейронів. Таким чином утворюються великі і складні нейронні мережі — основа для обробки і передачі мозком інформації. Зважаючи на складні інтегративні взаємодії між нейронами заміна цих клітин у нейронних мережах майже завжди супроводжується погіршенням якості нейрональної передачі.

Функція астроцитів — гліальних клітин мозку — складається, головним чином, у забезпеченні нейронів енергією (поживними речовинами) і в боротьбі з активними формами кисню та азоту. При цьому кількість астроцитів у кілька разів перевищує число нейронів мозку, так що кожен нейрон «оточений» цілим ансамблем астроцитарних клітин.

Гліколітичні реакції — реакції розщеплення глюкози.

Свої енергетичні ресурси нейрони та астроцити використовують різними шляхами. Глюкозо-6-фосфат, що утворюється з глюкози, прямує нейронами здебільшого на ланцюг метаболічних перетворень пентозофосфатного шляху, а в астроцитах це з’єднання залучається в ланцюг гліколітичних реакцій. Це принципова відмінність нейронів від астроцитів. Справа в тому, що в ході пентозофосфатного шляху утворюються речовини-попередники (вихідні сполуки) для синтезу нуклеотидів ланцюга ДНК і РНК, а також відновлювачі (донори протонів і електронів), необхідні нейрону для регенерації глутатіона — білка антиоксидантного захисту мозку. Під час гліколітичних реакцій утворюється велика кількість енергії, яка використовується в астроцитах як «універсальна валюта» в різних біосинтетичних процесах. Подібна широта можливих метаболічних реакцій в астроцитах і відносна консервативність шляхів у нейронах пов’язані з різними функціями клітин. Нейрони генерують потенціали дії, проводять збудження, інтегрують інформацію, отриману від різних рецепторів. При цьому нейрони, як і будь-які інші клітини мозку, схильні до порушень у ланцюгу ДНК і процесів окислення. Але, як ми вже говорили, кожен нейрон абсолютно незамінний. Ось і доводиться цим нервовим клітинам всіляко продовжувати собі «молодість», тобто підтримувати себе в функціонально активному стані. Реакції ж пентозофосфатного шляху якраз забезпечують і репарацію пошкоджених ділянок ДНК, і боротьбу з активними формами кисню.

Глутатіон — трипептид, утворений залишками трьох амінокислот: глутамінової кислоти, цистеїну та гліцину. Володіє антиоксидантною дією і визначає окислювально-відновлювальні характеристики внутрішньоклітинного середовища. Співвідношення відновленої та окисленої форм глутатіону в клітці показує рівень окислювального стресу. Синтезується в організмі.

Завдання астроцитів — створення умов для нормальної активності нейронів. Для цього астроцити готові забезпечити їх великою кількістю енергії і організувати захист нейронів від окислювального стресу. Єдиний шлях для вирішення цих двох завдань еволюційно поки не склався. Тому астроцитам доводиться спалювати всю глюкозу в гліколітичній «печі», а вже потім використовувати запасену енергію для «оплати» різних метаболічних шляхів. Така мережа реакцій забезпечує синтез в астроцитах широкого спектру ферментів антиоксидантного захисту, включаючи оксиредеолог азу, глутаматцистеїн-лігазу, глутатіонпероксидазу, глутатіонредеолог азу, глутатіонтрансферазу, а також глутатіон і вітамін Е. Ще один важливий результат протікання гліколізу в астроцитах — утворення лактату (молочної кислоти), який здатний переміщатися в позаклітинний простір. Що ж тут особливого? Справа в тому, що лактат, потрапляючи з міжклітинного простору в нейрони, здатний спочатку відновлюватися до пірувата, а потім — через ланцюг реакцій циклу трикарбонових кислот (ЦТК) за допомогою мітохондріального ланцюга — утворювати цілий феєрверк молекул АТФ. Завдяки такій складно влаштованій машинерії метаболічних перетворень у нейронах утворюється 38 молекул АТФ проти двох молекул АТФ, які в ході гліколізу утворюються в астроцитах. (Нагадаємо, що АТФ — універсальне джерело енергії для всіх біохімічних процесів.) Строго кажучи, самі астроцити не потребують тієї кількості енергії, яку віддають нейронам, тобто виявляють своєрідну енергетичну щедрість. А ось нейронам таке енергетичне забезпечення вкрай необхідне, тому як генерація імпульсної активності і тонка регуляція рецепторів та іонних каналів на клітинній мембрані — енергетично «дорогі» процеси, тобто вимагають великих енергетичних витрат.

Потенціал дії — хвиля збудження, що переміщається по мембрані живої клітини на невеликій ділянці нейрона. Потенціал дії — фізіологічна основа нервового імпульсу.

Суворий контроль

Для регуляції швидкості гліколізу (високої — в астроцитах і низької — в нейронах) в клітинах мозку служить фермент 6-фосфо-фрукто-2-кінази/фруктозо-2,6-бісфосфатази (PFKFB). Саме його висока активність в астроцитах забезпечує велику швидкість протікання в них гліколітичних реакцій. Але що станеться, якщо нейрони знизять швидкість основного пентозофосфатного шляху і, подібно до астроцитів, налагодять процеси гліколізу? Експериментально показано, що це призведе до катастрофи і загибелі нейронів. Справа в тому, що таке прискорення гліколізу в нейронах викликає скорочення утворення глутатіону, що в кінцевому рахунку веде до апоптотичної загибелі клітини.

Таким чином, в результаті поділу енергетичних шляхів (астроцити готують глюкозу до повного розщеплення, а нейрони вже здійснюють її остаточний катаболізм) утворюється щось на зразок конвеєра з розщеплення енергетичних субстратів і молекули розщеплюються повністю, а енергія, що утворюється, максимально використовується клітинами.

Схема метаболічних взаємодій між клітинами мозку — нейронами і астроцитами. Глутамат (ГЛУ) — нейромедіатор, який вивільняється з синаптичного закінчення нейрона. Частина вивільненого глутамату поглинається астроцитами за допомогою переносників збуджуючих амінокислот (ПВАК) спільно з трьома іонами натрію (Na +). Іони потім виштовхуються за допомогою роботи N^a +^/K + -АТФази, що споживає енергію у формі аденозинтрифосфату (АТФ). Це стимулює поглинання глюкози астроцитами. За допомогою переносників (GLUT1) глюкоза з кров’яного капіляра надходить в астроцит і в процесі гліколізу перетворюється на лактат (молочну кислоту). При цьому звільняються дві молекули АТФ. Лактат за допомогою спеціальних переносників (МКТ) надходить у нейрон і після декількох перетворень, у тому числі в мітохондріях, дарує клітці 38 молекул АТФ. Самі нейрони теж можуть поглинати глюкозу — за допомогою рецепторів GLUT3. Глюкозо-6-фосфат, що утворився в нейроні з глюкози, прямує в пентозофосфатний цикл, який постачає речовини-попередники для синтезу нуклеотидів ДНК і РНК. Регулює гліколіз у нейронах і астроцитах фермент PFKFB. Попередники антиоксидантної (глутатіонової) системи нейрона (Глут) також надходять в нього від астроцитів і беруть участь у знешкодженні активних форм кисню, перетворюючись з відновленої форми (ГлутRed) в окислену (ГлутОх). Малюнок: Bélanger, M., Allaman, I., and Magistretti, P. J. (2011a). Brain energy metabolism: focus on astrocyte-neuron metabolic cooperation // Cell Metab. 14, 724–738. doi: 10.1016/j.cmet.2011.08.016 (модифікований)

Небезпечний «голод» мозку

Згідно з найбільш популярною точкою зору, саме зміна енергетичного стану мозку служить причиною (принаймні, однією з головних причин) судомних станів організму і загибелі клітин у структурах мозку. Через зниження енергозабезпечення клітин мозку внаслідок травм, ішемії або внутрішньомозкової пухлини під ударом виявляються, в першу чергу, системи регуляції гальмівних процесів у нервовій тканині. Брак енергії призводить до нездатності нейронів загальмувати збудження і до поступового поширення збуджувальної хвилі в усі області мозку. Неконтрольована постійна активація клітин викликає ще більше виснаження їх енергетичних запасів і окислювальний стрес. При зниженні активності антиоксидантного захисту нижче критичного рівня в клітинах відбуваються незворотні зміни. Розвивається замкнутий ланцюг згубних подій, при яких судомна активність внаслідок дефіциту енергії в структурі мозку викликає нові епізоди нападів. Судоми починають породжувати нові судоми. Судомні напади (епілептична активність) розвиваються в першу чергу при спадкових захворюваннях, що порушують нормальний метаболізм енергії в мозку. Причому різке зниження вмісту головного джерела енергії — глюкози в крові — викликає важкі судомні припадки. Такий ефект спостерігається, наприклад, у людей, які страждають на епілепсію, в період після сну, коли концентрація глюкози в крові різко падає через відсутність надходження їжі протягом приблизно восьми годин.

Метаболічні реакції — це хімічні реакції, що виникають з моменту надходження в організм поживних речовин до моменту виділення в зовнішнє середовище кінцевих продуктів цих реакцій. У метаболізм залучені всі реакції, що протікають в живих клітинах, в результаті яких відбувається будівництво клітин і структур тканин. Тобто метаболізм можна розглядати як процес обміну речовин та енергії.

Метаболічний процес підрозділюється на анаболізм і катаболізм. При анаболічних реакціях з простих молекул шляхом біосинтезу утворюються складні, що супроводжується витратою вільної енергії. Анаболічні перетворення зазвичай відновлювальні. При катаболічних реакціях, навпаки, що надійшли з їжею і входять до складу клітини складні компоненти розщеплюються до простих молекул. Ці реакції переважно окислювальні, що супроводжуються виділенням вільної енергії.

Розділяй і «процвітай»

Економісти з часів А. Сміта і А. Вебера зауважують, що поділ праці — найважливіша і неодмінна умова розвитку економіки будь-якої держави і суспільства. Цей принцип поділу трудових обов’язків повною мірою можна віднести і до принципів роботи складних біологічних систем.

Еволюційно сформований принцип поділу функцій клітин збільшив можливості організму. Збільшені складність і спеціалізація клітин мозку, в кінцевому рахунку, призвели до потреби в координуванні їх роботи і, як наслідок, до збільшення навантаження на мозок. В результаті нейрони скоротили енергетичні витрати на процеси, не пов’язані з передачею нервового імпульсу, а постійний клопіт про стан нейронів (підтримання біосинтезу білків, нуклеїнових кислот, фосфоліпідів, функцій мітохондрій) взяли на себе астроцити. Причому розділення функцій клітин відбулося на рівні джерел енергії. Відсутність конкуренції за джерела живлення дозволила астроцитам і нейронам «сконцентруватися» на своїх функціях. Енергетичних запасів мозку стало вистачати не тільки на координацію функцій організму, що забезпечують виживання, але і на «халтурку» у вигляді свідомої діяльності, сильно просунула тварин в ефективності їхньої праці.

Стаття — переможець конкурсу науково-популярних статей «Біо/мовляв/текст — 2016» у номінації «Своя робота».

^* Peters A., Schweiger U., Pellerin L., Hubold C., Oltmanns K. M., Conrad M., Schultes B., Born J. and Fehm H. L. (2004) The selfish brain: competition for energy resources // J. Neurosci. Biobehav. Rev. 28, 143–180.