Збирання молекулярного конструктора на атомі паладію

Навчання 26 серпня 2022 Перегляди: 55

Сучасній людині потрібні все більш і більш складні, витончені речовини — нові антибіотики, ліки від раку, противірусні засоби, засоби захисту рослин, світловипромінюючі молекули для мікроелектроніки. Нобелівська премія 2010 року відзначила досягнення в галузі органічної хімії, яке викликало прорив у хімічній промисловості, надавши універсальний інструмент для створення унікальних сполук із заданою хімічною структурою.

Хімію треба любити. Це дуже гарна наука, що описує процеси, що відбуваються у світі атомів і молекул. Хімію треба поважати, оскільки створені вченими хімічні сполуки дозволили людині створити цивілізацію, таку несхожу на світ дикої природи. А щоб зрозуміти, як влаштований світ навколо нас — одяг, будівельні матеріали, дороги, машини, комп’ютери, — хімію потрібно знати.

Чим складніші речовини були потрібні людині на шляху прогресу, тим складніше ставали хімічні реакції, що призводять до їх створення. Спочатку хіміки йшли шляхом проб і помилок, потім вони навчилися передбачати хід реакцій і створювати оптимальні умови для синтезу того чи іншого продукту. Ось тоді з’явилася можливість синтезувати складні речовини з незвичайними і корисними властивостями. Більша частина їх являє собою органічні сполуки.

Всі живі організми складаються з органічних сполук. Так влаштовано в природі, що «молекулярний скелет» абсолютно всіх органічних молекул — це більш-менш складний ланцюжок сполучених між собою атомів вуглецю. Зв’язок вуглець — вуглець, мабуть, найважливіший хімічний зв’язок для всього живого на Землі.

Атом вуглецю, як і всі інші атоми, являє собою позитивно заряджене ядро, оточене шарами електронних хмар. Але для хіміків представляє інтерес тільки зовнішній шар, тому що саме з зовнішніми хмарами зазвичай трапляються перетворення, які і називаються хімічними реакціями. У процесі хімічної реакції атом прагне добудувати свій зовнішній електронний шар так, щоб навколо ядра «крутилися» вісім електронів. Сам по собі атом вуглецю має тільки чотири зовнішні електрони, тому в хімічному зв’язку з іншими атомами він прагне узагальнити чотири «чужих» хмари, щоб досягти заповітної стабільної «вісімки». Так, у найпростішій органічній молекулі — метані атом вуглецю спільно «володіє» електронами з чотирма атомами водню.

А тепер уявімо, що нам треба синтезувати дуже складну органічну молекулу, схожу на ту, яка зустрічається в природі. Природні речовини часто мають корисні властивості — випромінюють світло, чинять протипухлинний, антибактеріальний, знеболювальний вплив, полімеризуються. І налагодити їх лабораторний синтез — завдання дуже привабливе. Білкові молекули синтезують методами генетичної інженерії, а ось небілкові доводиться «варити» вручну в хімічній лабораторії, що не так вже й просто. Кілька маленьких органічних молекул служать будівельними блоками майбутньої складної природної конструкції. Як змусити їх сприяти між собою? Адже атом вуглецю в органічній молекулі стабільний і ні в які реакції з іншими атомами вступати не має наміру.

«Розворушити» атом вуглецю, зробити його реакційноздатним — завдання воістину нобелівська. На початку століття Віктор Гриньяр (Victor Grignard), нобелівський лауреат 1912 року, вперше знайшов спосіб зробити вуглець активнішим — він пов’язав його з атомом магнію, в результаті чого вуглець втратив стабільність і «зайнявся пошуками» іншого атома вуглецю для утворення з ним хімічного зв’язку. А всього за весь час існування Нобелівських премій п’ять (!) премій з хімії присуджено за розробку методів синтезу, що призводять до створення зв’язку між двома атомами вуглецю. Крім Гриньяра премії за вирішення цієї важливої задачі удостоїлися Отто Ділс (Otto Diels) і Курт Альдер (Kurt Alder) (1950), Герберт Браун (Herbert C. Brown) і Георг Віттіг (Georg Wittig) (1979), Ів Шовен (VyVaVaVin)

Зображення: «Наука і життя»

І, нарешті, Нобелівська премія 2010 року також присуджена за новий метод створення вуглець-вуглецевого зв’язку. Нобелівський комітет присудив премію Річарду Хеку (Richard F. Heck), Їй-ічі Негіші (Ei-ichi Negishi) і Акіра Сузукі (Akira Suzuki) «за застосування реакцій крос-поєднання з використанням паладієвих каталізаторів в органічному синтезі». Реакціями крос-поєднання називають такі органічні реакції, під час яких хімічний зв’язок утворюється між двома атомами вуглецю, що перебувають у складі різних молекул.

До початку «ери паладію», яку відкрили роботи нинішніх лауреатів, хімікам-органікам доводилося синтезувати складні молекули з блоків у кілька стадій. За рахунок високої активності реагентів у реакціях утворювалася така кількість побічних сполук, що вихід кінцевого продукту виявлявся мізерним. Використання паладію стало дуже вдалим виходом з положення. Він виявився ідеальним «місцем зустрічі» атомів вуглецю. На атомі паладію два атоми вуглецю розташовуються так близько один до одного, що між ними може початися взаємодія. Реакція на паладії протікає з високим виходом потрібного продукту без небажаних побічних процесів.

Річард Хек (Richard F. Heck) народився в Спрінгфілді (США) в 1931 році, науковий ступінь отримав у Каліфорнійському університеті. Зараз Хек — почесний професор університету Делавера (США). Громадянин США

Їй-ічі Негіші (Ei-ichi Negishi) народився 1935 року в Чанчуні (Китай), науковий ступінь отримав у Пенсільванському університеті. Нині — почесний професор університету Пердью (США). Громадянин Японії

Акіра Сузукі (Akira Suzuki) народився 1930 року в Мукава (Японія), науковий ступінь отримав в університеті Хоккайдо (Японія). В даний час — почесний професор того ж університету. Громадянин Японії

Нобелівські лауреати нинішнього року розробили методики для двох типів реакцій за участю паладію. В обох реакціях взаємодіють два реагенти — електрофільний (з дефіцитом електронної щільності) і нуклеофільний (з надлишком електронної щільності). Як електрофільний агент завжди виступає молекула вуглеводню (R), в якому кінцевий атом водню заміщений на атом галогена (Х = хлор, бром, іод). А ось нуклеофільні агенти розрізняються — в одному випадку (схема 1) використовується молекула олефіну (лінійного вуглеводню з одним подвійним зв’язком), а в іншому (схема 2) — металоорганічна сполука (М = цинк, бір або олово). Спочатку утворюється комплекс атома паладію з електрофільним агентом, а потім цей комплекс взаємодіє з нуклеофільним з’єднанням.

Сама ідея використання перехідних металів, і паладію в тому числі, в органічному синтезі виникла задовго до робіт нинішніх нобелівських лауреатів. У 1950-ті роки в Німеччині вперше палладієвий каталізатор став використовуватися для промислового окислення етилену в ацетальдегід (Вакер-процес) — важлива сировина для виробництва фарб, пластифікаторів і оцтової кислоти.

У той час Річард Хек працював у хімічній компанії в Делавері. Він зацікавився Вакер-процесом і почав експерименти з використанням паладію. У 1968 році Хек опублікував серію наукових статей з металоорганічного синтезу c застосуванням олефінів. Серед них — новий спосіб «зшивання» молекули простого олефіну з бензольним кільцем. Продукт такої реакції — вінілбензол, з якого отримують пластик полістирол.

Річард Хек читає лекцію в університеті Делавера (кінець 1960-х років). Зображення: «Наука і життя»

Через чотири роки він розвинув новий метод з використанням олефінів, який сьогодні називають реакцією Хека. Саме за це досягнення йому присуджено Нобелівську премію. Нововведення полягало не тільки в олефінах, але також у використанні як електрофільних агентів сполук вуглеводнів з галогенами. За допомогою реакції Хека сьогодні отримують: протизапальний препарат напроксний (Naproxen), ліки від астми — сингуляр (Singulair), світловипромінюючі сполуки для мікроелектроніки, таксол (Taxol) — поширений препарат для хіміотерапії. Не дуже тривіальним шляхом — у кілька стадій — за цією методикою вдається отримати природний наркотик морфін і його хімічні модифікації. Реакція Хека також використовується для синтезу стероїдних гормонів (статеві гормони, гормони кори надниркових) і стрихніну.

У 1977 році Їй-ічі Негіші замість олефінів вперше застосував як нуклеофільного агента з’єднання з цинком. Такі реагенти не дають непотрібні побічні продукти, вихід кінцевого продукту виходить дуже високим. Реакція Негіші дозволила хімікам «зшивати» між собою складні функціональні групи, які «по Хеку» синтезувати було неможливо.

Через два роки Акіра Сузукі вперше використовував як нуклеофіл з’єднання, що містить атом бору. Стабільність, висока селективність і низька хімічна активність органічних сполук бору зробили реакцію Сузукі однією з найкорисніших з точки зору практичного застосування в промисловому виробництві. З’єднання бора малотоксичні, реакції з їх участю йдуть в м’яких умовах. Все це особливо цінно, коли справа стосується виробництва десятків тонн продукту, наприклад фунгіциду боскалід (Boscalid), засобу захисту сільськогосподарських культур від грибкових захворювань.

Професор Негіші під час лекції в університеті Пердью після оголошення про присудження йому Нобелівської премії. Зображення: «Наука і життя»

Одне з вражаючих досягнень методу Сузукі — синтез у 1994 році палатоксину, природної отрути, що міститься в гавайських коралах. Палатоксин складається з 129 атомів вуглецю, 223 атомів водню, трьох атомів азоту і 54 атомів кисню. Синтез такої величезної органічної молекули надихнув хіміків на інші подвиги. Реакція Сузукі стала потужним інструментом хімії природних сполук. Адже тільки синтезувавши штучний аналог у пробірці і порівнявши його властивості з природною речовиною, можна достовірно підтвердити хімічну структуру тієї чи іншої природної сполуки.

Зараз погляди хіміків-органіків великою мірою звернені в бік Світового океану, який можна розглядати як склад фармацевтичної продукції. Морські мешканці, а вірніше, фізіологічно активні речовини, які вони виділяють, сьогодні служать основним джерелом прогресу в створенні нових ліків. І в цьому вченим допомагають реакції Негіші і Сузукі. Так, хімікам вдалося синтезувати дазонамід А з філіппінської асцидії, який добре себе показав у боротьбі з раком кишечника. Синтетичний аналог драгмацидину F з морської губки з італійського узбережжя вражає ВІЛ і герпес. Дискодермолід з морської губки Карибського моря, який синтезують за допомогою реакції Негіші, за функціональною активністю дуже схожий на таксол.

Акіра Сузукі на Міжнародному симпозіумі в Інституті органічної хімії РАН у Москві, вересень 2010 року. Зображення: «Наука і життя»

Палладієві каталізатори допомагають не тільки синтезувати природні сполуки в лабораторних умовах, а й модифікувати існуючі препарати. Так сталося з ванкоміцином — антибіотиком, який з середини минулого століття застосовується для лікування золотистого стафілокока. За час, що минув від початку використання препарату, бактерії набули до нього стійкості. Так що тепер доводиться за допомогою палладієвого каталізу синтезувати все нові і нові хімічні модифікації ванкоміцину, яким «по плечу» навіть стійкі бактеріальні особини.

Органічні молекули, здатні випускати світло, використовуються у виробництві світлодіодів. Синтезуються такі складні молекули також за допомогою реакції Негіші і Сузукі. Хімічна модифікація світловипромінювальних молекул дає можливість підвищити інтенсивність блакитного світіння під дією електричного струму. Органічні світловипромінювальні діоди (OLED) використовуються у виробництві супертонких, товщиною всього лише кілька міліметрів, дисплеїв. Такі дисплеї вже застосовуються в мобільних телефонах, GPS-навігаторах, в приладах нічного бачення.

Синтез за допомогою палладієвого каталізатора застосовується у фармацевтичній промисловості, виробництві засобів захисту рослин, високотехнологічних матеріалів. За допомогою реакцій крос-поєднання можна створити аналоги природних сполук практично будь-якої молекулярної конфігурації, що дуже важливо для розуміння взаємозв’язку між структурою і властивостями складних органічних молекул.

Реакції Хека, Сузукі і Негіші постійно видозмінюються і доповнюються іншими хіміками. Одне з таких нововведень пов’язане з Нобелівською премією з фізики нинішнього року. Вченим вдалося прикріпити атоми паладію до молекулярної решітки графена, отриманий каталізатор на твердому носії з успіхом використовувався для проведення реакції Сузукі у водному середовищі. Практичне використання графена — справа майбутнього, а реакції крос-поєднання на палладієвому каталізаторі вже співслужили людству велику службу, хоча насправді їх тріумфальна хода тільки починається.