Цукровий діабет — еволюційна пастка?

Сьогодні 10% всіх витрат на охорону здоров’я витрачається на боротьбу з цукровим діабетом — ця цифра говорить сама за себе. За даними Міжнародної федерації діабету (IDF), яка кожні два роки робить епідеміологічний зріз ситуації і дає прогноз на майбутнє, цією хворобою сьогодні страждає кожна одинадцята доросла людина (при цьому половина випадків взагалі не діагностована), а кожен тринадцятий входить до групи ризику. За прогнозами експертів, вже до 2025 р. кількість хворих на цукровий діабет досягне 700 млн осіб, і кожному четвертому дорослому в багатьох країнах світу доведеться жити з цим захворюванням.

Діабет — стан, не дуже частий серед людей, при якому плоть і кінцівки «тануть» і перетворюються на сечу… Якщо перетворення швидке, невдовзі настає смерть. Життя з діабетом жахливе і огидне…

Аретей Каппадокійський, «Лікування хронічних хвороб»

Число хворих на цукровий діабет з 2000 р., тобто за останні 20 років, зросло в три рази, і прогнози, які кожні два роки дають фахівці, стають все більш загрозливими. Ситуація дивна: на тлі успіхів у боротьбі з серцево-судинними та інфекційними хворобами цукровий діабет продовжує поширюватися загрозливими темпами.

Як же могло статися, що це колись рідкісне неінфекційне захворювання в сучасному світі поширюється зі швидкістю епідемії? Щоб відповісти на це питання, потрібно звернутися до генетичних, еволюційних та інших факторів, які могли вплинути на розвиток цієї на перший погляд парадоксальної ситуації.

Саме слово «діабет» відоме вже понад 2 тис. років, воно давньогрецького походження і позначає стан, пов’язаний з «проходженням наскрізь», на зразок проходження води по сифону. Вважається, що цей термін придумав видатний давньоримський лікар і філософ Аретей Каппадокійський, хоча насправді він просто дав перший докладний опис цієї хвороби.

За його словами, «діабет — це стан, не дуже частий серед людей, при якому плоть і кінцівки» тануть «і перетворюються на сечу. Якщо танення швидке, невдовзі настає смерть. Життя з діабетом жахливе і огидне «. З позицій сьогоднішнього дня можна відзначити, як правильно античний лікар підмітив основні симптоми хвороби, в тому числі її сутність — «розчинення плоті кінцівок», пов’язаної з дефіцитом універсального анаболіка інсуліну і гіперкатаболічним синдромом.

У всьому винен інсулін?

Цукровий діабет, згідно з визначенням ВООЗ, — це група метаболічних (обмінних) захворювань, що характеризуються гіперглікемією, підвищенням вмісту цукру в крові. Причина цього явища криється в зміні рівня секреції та/або ефективності дії інсуліну — пептидного гормону, що виробляється підшлунковою залозою. Як ми бачимо, ключове слово тут — інсулін.

Довгий час вважалося, що інсулін — це унікальний гормон, який є тільки у ссавців. Потім з’ясувалося, що інсулін або подібні йому молекули є практично у всіх хребетних тварин, а до кінця минулого століття стало зрозуміло, що вони є і у безхребетних, таких як черви і молюски. Інша справа, що в ході еволюції функції цих пептидів сильно змінилися.

У більш примітивних організмів інсуліноподібні субстанції в основному грають роль факторів зростання. У людини також є інсуліноподібні фактори зростання: IFR-1 і IFR-2. Але в ході еволюції функції інсуліну та інсуліноподібних пептидів розійшлися, відбулася їх спеціалізація. І чим вищий той чи інший організм стоїть на еволюційних сходах, тим більше значення для нього має метаболічна функція інсуліну, яка у вищих тварин і людини стала основною.

Молекула гормону інсуліну утворена двома поліпептидними ланцюгами, А і В, які з’єднані дисульфідними містками (S — S). Первинна структура інсуліну у різних видів розрізняється. До людського найбільш близький інсулін свині, який відрізняється всього одним амінокислотним залишком, а також бика. © CC BY 2.0, ризик. Zappys Technology Solutions. Виробляється інсулін бета-клітинами острівців Лангергансу підшлункової залози (фото вгорі). Зображення: public domain

Що ж це за функція? Не вдаючись у подробиці, можна сказати, що інсулін потрібен, щоб депонувати надлишки енергетичних субстратів, тобто сприяти синтезу жиру, білка, а також складних вуглеводів у вигляді тварини «крохмалю» — полісахариду глікогену. Іншими словами, інсулін є універсальним анаболіком, що підсилює процеси обміну, спрямовані на синтез високомолекулярних сполук. А ось зворотні катаболічні функції (розщеплення жиру, утворення глюкози з невуглеводних сполук, розпад глікогену) цей гормон гальмує. Оскільки інсулін виробляється після їжі, його завдання — «запасті» те, що надійшло з їжею, щоб використовувати запаси в «голодний» час.

Механізм розвитку цукрового діабету 2-го типу, який вносить основний внесок у сучасну епідемію захворювання, пов’язаний з двома негативними факторами: порушенням чутливості клітин до інсуліну і дисфункцією бета-клітин підшлункової залози, що виробляють цей гормон.

Довгий час вважалося, що першопричиною є саме інсулінорезистентність клітин. Коли чутливість до інсуліну падає, бета-клітини підшлункової залози починають синтезувати велику кількість цього гормону. Лише через якийсь час настає декомпенсація — розвивається цукровий діабет. Наскільки це припущення вірне, важко сказати. Тут треба взяти до уваги, що число людей з інсулінорезистентністю набагато більше, ніж хворих на цукровий діабет. Зовнішнім виразом зниження чутливості до інсуліну може служити так зване абдомінальне ожиріння, коли окружність талії більше кола стегон.

Інсулін з підшлункової залози поширюється по всьому організму через кровотік, взаємодіючи зі своїми рецепторами на мембранах клітин тканин-мішеней: скелетних м’язів, печінки, жирової тканини і серця, де сприяє поглинанню глюкози і запасанню енергії у вигляді глікогену або жиру. По: (Mangmool et al., 2017)

Концепція інсулінорезистентності, більше відома під ім’ям метаболічного синдрому, в останні 30 років є однією з найпопулярніших у медицині. Терміном «метаболічний синдром» позначають цілий кластер факторів ризику, який включає, крім абдомінального ожиріння, серцево-судинні захворювання, артеріальну гіпертензію, порушення ліпідного та вуглеводного обміну тощо. саме ті патології, які багато в чому визначають структуру смертності сучасних людей.

У центрі концепції метаболічного синдрому стоїть інсулінорезистентність клітин. З цим синдромом пов’язані основні патології, що визначають смертність у сучасної людини. По: (Mendrick et al., 2017)

На жаль, цю, безумовно, красиву і потрібну концепцію не можна назвати повністю підтвердженою, оскільки немає чітких доказів, що саме інсулінорезистентність, яка стоїть в її центрі, є визначальною ланкою. Не дивно, що багато фахівців вважають, що метаболічного синдрому в природі не існує. Але в будь-якому випадку безсумнівний той факт, що зниження чутливості до інсуліну, асоційоване з підвищенням його рівня в крові, тісно пов’язане з основними факторами ризику для здоров’я сучасної людини.

Перша ін’єкція інсуліну була зроблена майже сто років тому — в січні 1922 р. Таким чином молодий канадський вчений Ф. Бантінг врятував життя хлопчикові, хворому на цукровий діабет, за допомогою очищеного екстракту, отриманого з підшлункової залози. Відкриття інсуліну в 1921 р. було визнано найбільшим досягненням XX ст., а сам Бантінг був удостоєний Нобелівської премії спільно з Дж. Маклеодом, який вперше припустив, що причиною діабету може бути порушення в роботі підшлункової залози, а згодом надав Бантінгу свою лабораторію і допомогу. Інсулін, одержуваний з підшлункової залози різних тварин, відразу увійшов у клінічну практику — з його допомогою були врятовані мільйони хворих на діабет. Перший штучний синтез інсуліну був проведений на початку 1960-х рр., а в 1978 р. був отриманий перший генно-інженерний людський інсулін. Для виробництва такого рекомбінантного інсуліну використовують пекарські дріжджі і кишкову паличку.

Гени діабету в контексті еволюції

Про молекулярну генетику діабету ми майже нічого не знали до 2000 р.: на той час було відомо лише кілька генних поліморфізмів (варіацій), пов’язаних з цією хворобою. Коли ж почалися повногеномні дослідження, то їх результати виявилися несподіваними і навіть шокуючими.

По-перше, було ідентифіковано кілька десятків різних генів, асоційованих з розвитком діабету, які раніше навіть не розглядалися як можливі «кандидати»: про роль багатьох з них до цього практично нічого не знали. По-друге, виявилося, що кожен такий ген робить дуже малий внесок у патогенез захворювання. Останнє стало великим розчаруванням: не виправдалися надії, що використання генного аналізу стане зручним інструментом для персоналізованої профілактики цукрового діабету. З’ясувалося, щоб дати прогноз розвитку цукрового діабету у конкретного пацієнта, набагато дешевше і простіше поміряти окружність його талії і дізнатися, чим хворіють батьки.

Але все це було лише початком історії про молекулярні основи розвитку цукрового діабету. У процесі подальшого вивчення стало зрозуміло, що «висмикувати» окремі гени із загальної картини безглуздо — потрібно слухати весь «оркестр».

На допомогу прийшли біоінформатики, які за допомогою комп’ютерного моделювання почали вивчати сигнальні шляхи, що лежать в основі патогенезу захворювання. Наприклад, група фахівців з новосибірського Інституту цитології і генетики СО РАН при вивченні генних мереж транскрипційної регуляції, які лежать в основі цукрового діабету, виявили ключові фактори, залучені в диференціювання бета-клітин підшлункової залози і клітин жирової тканини (Лашин та ін., 2019).

Факт, що велика частина цих генів так чи інакше виявилася пов’язаною з бета-клітинами, а не з чутливістю до інсуліну, став несподіваним. Де ж тоді «гени інсулінорезистентності»? Якщо ця властивість — еволюційне придбання, то як вона могла виникнути, чому набула такого широкого поширення?

Поєднавши отриману генну мережу з «відносними віками» кожного гена, вдалося з’ясувати, що ми маємо справу з давньою системою регуляції, яка формувалася в процесі розвитку живого. Іншими словами, в основі цукрового діабету 2-го типу лежать групи дуже «стародавніх» генів, що виникли на ранніх етапах еволюції. Еволюційно цукровий діабет виявився близьким до інших патологій, пов’язаних з порушеннями енергетичного обміну в клітці: хворобою Альцгеймера і Паркінсона.

Стадії прогресування цукрового діабету 2-го типу супроводжуються гіперглікемією, зниженням вироблення інсуліну і підвищенням стійкості клітин до цього гормону. По: DeFronzo, 2004

З найбільш «стародавніми» генами виявилася асоційована моногенна форма цукрового діабету, відома як діабет дорослого типу у молодих (англ. MODY, maturity-onset diabetes of the young), але в даному випадку мова йде про досить «грубі» генетичні поломки. Діабет типу MODY розвивається у дітей і підлітків, за клінічною течією він нагадує швидше діабет 2-го типу, але «спущений» в дитячий вік, тоді як зазвичай ця хвороба розвивається після 30-40 років.

Осібно стоїть діабет 1-го типу, який є аутоімунним захворюванням. Його патогенез асоційований з іншими, більш «молодими» генами.

Еволюція людини: адаптивна інсулінорезистентність?

Той факт, що в основі цукрового діабету 2-го типу лежать генетично закріплені механізми, змушує нас звернути увагу на більш пізні етапи еволюції, в першу чергу на те, як йшли справи з енергетичним обміном в історії гомінід.

Як відомо, еволюційні лінії людини і нашого найближчого «родича» — шимпанзе — розійшлися близько 6 млн років тому. Які ж зміни відбулися в умовах життя і харчування наших попередників, які заклали основи для розвитку таких «хвороб цивілізації», як цукровий діабет?

Почнемо з австралопітека (Australopithecus), спосіб життя якого був характерний для вищих приматів. Харчування цього гомініда було переважно вуглеводним (листя, трави, фрукти), при цьому йому доводилося споживати великі обсяги низькокалорійної їжі, щоб отримати необхідну для життя енергію. Обсяг мозку австралопітеку становив всього 440 см³, і шедеври його творчої активності до нас не дійшли, очевидно, тому, що вони і зовсім не існували.

У людини вмілої (Homo habilis) обсяг мозку становив вже приблизно 650 см³. У його їжі, імовірно, з’являлося все більше тваринного білка і жиру, інакше йому було б важко розвинути таку енергетично «витратну» структуру, як головний мозок. Харчування людини працюючого (Homo ergaster), яка жила 1,8-1,5 млн років тому, стало ще більш калорійним, у тому числі за рахунок мисливської видобутку. Як результат — збільшився розмір тіла і приблизно в два рази мозку.

Схожі тенденції в харчуванні простежуються у людини прямоходячої (Homo erectus). Ми поки не дуже розуміємо (дані палеогенетики в цьому плані скромні), як у цей період йшов відбір генів, асоційованих з діабетом. Але очевидно, що вимоги до бета-клітин підшлункової залози стали підвищуватися, так як висококалорійна їжа вимагала великої кількості інсуліну, і цей гормон почав грати все більшу роль в енергетичному обміні.

У процесі еволюції людини умови його життя і харчування радикально змінилися

У людини розумної (Homo sapiens) головний мозок став ще більше. За сучасними оцінками, цей головний орган людини в стані натощак споживає до 40-45% всієї вироблюваної в організмі енергії, а в цілому ця цифра становить 20-30%. І тут виникає питання: як могла еволюція піти шляхом створення такої енергетично недосконалої структури, яка до того ж споживає цю енергію в рафінованому вигляді, тобто у вигляді глюкози? Очевидно, що в даному випадку мова може йти про конкретну адаптацію до мінливих умов середовища.

Є гіпотеза, що інсулінорезистентність — це і є той механізм, який дозволив нашому головному мозку розвиватися і збільшуватися в обсязі. Адже життя предків людини було складним: то голод, то епідемії. Відомо, що в цих ситуаціях знижується чутливість до інсуліну клітин м’язів, печінки, жирової тканини та інших периферичних органів — всі вони можуть «потерпіти», на відміну від головного мозку. Іншими словами, ми маємо справу з еволюційно закріпленим захисним механізмом, який потрібен для виживання в екстремальній ситуації.

Побічно на користь цього припущення говорять результати дослідження, проведеного на Ямайці на дорослих людях, які до народження і в ранньому дитинстві перенесли маразм — стан глибокої енергетичної недостатності (Francis-Emmanuel et al., 2014). Ці люди виявилися менш чутливими до інсуліну, у них виявили більше порушень вуглеводного обміну та випадків цукрового діабету. Зазвичай такі зміни пояснюють тим, що при нестачі енергетичних субстратів порушується «закладка» бета-клітин. Але ж на це можна подивитися і по-іншому: можливо, ці люди вижили, оскільки спочатку були менш чутливі до інсуліну, що дало їх мозку можливість розвиватися.

Правда, питання, якою мірою інсулінорезистентність насправді сприяла розвитку мозку гомінід, поки залишається відкритим. До речі, інсулін — це не тільки гормон, що покращує утилізацію глюкози. Він також синтезується в низці нейронів і стимулює когнітивні функції (пам’ять, мислення). Це непогано вкладається в еволюційну стратегію переходу від «сильного» до «розумного», яка, як припускають, визначила перевагу людини над іншими представниками тваринного царства, зокрема над собі подібними.

Ще одна цікава сторона проблеми: інсулінорезистентність (принаймні, у чоловіків) залежить і від зниження рівня статевого гормону тестостерону, тісно пов’язаного з агресивністю. Так що зниження стійкості до інсуліну могло в якійсь мірі сприяти розвитку більш складної соціальної організації у наших предків.

Неандерталець (Homo neanderthalensis) жив близько 400-30 тис. років тому. Обсяг мозку — 1400-1740 см³. Через коротший крок витрачав на пересування на третину більше енергії, ніж сучасна людина, переважно м’ясоїд. Рейнський краєзнавчий музей (Німеччина). Фото: © CC-BY-SA-4.0

Припускають, що більш складні соціальні взаємодії зіграли вирішальну роль в еволюційній «перемозі» Homo sapiens над неандертальцями. Відомо, що приблизно 30 тис. років тому неандертальці фактично зникли з лиця Землі, і це сталося після чергової хвилі міграції Homo sapiens з Африки. До моменту своєї «зустрічі» ці два види людей могли схрещуватися і давати фертильне потомство: за даними палеогенетики, до 1-4% геному сучасних людей становлять гени, отримані від неандертальців. Ці неандертальські фрагменти, що потрапили в наш геном приблизно 47-65 тис. років тому, виявилися асоційовані з низкою хвороб сучасної людини, включаючи деякі аутоімунні захворювання, депресію та ожиріння.

У 2014 р. в журналі Science були опубліковані результати геномного аналізу досить великої популяції корінних американців, мексиканців і латиноамериканців Центральної Америки, значна частина яких мала цукровий діабет (SIGMA Type 2 Diabetes Consortium, 2014). Під час дослідження було знайдено новий генетичний локус, асоційований з діабетом, «розшифровка» якого довела його неандертальське походження. Як виявилося, дана ділянка геному пов’язана з вмістом в цитоплазмі клітин тригліцеридів, тобто, мабуть, все з тією ж інсулінорезистентністю.

Звичайно, це відкриття не означає, що діабет «дістався» нам від інших видів давніх людей. Ми також не можемо напевно стверджувати, що ідентифікований локус був «діабетогенним» у геномі неандертальців: його роль могла змінитися згодом. Ясно одне: генетичні особливості, що сприяють розвитку цукрового діабету, формувалися протягом тривалої еволюції людини.

Неолітична революція: плюси і мінуси сільського господарства

Радикальні зміни в способі життя і харчуванні людини, які могли стати передумовою епідемії цукрового діабету, почали відбуватися приблизно 15-10 тис. років тому. Цей період, відомий як неолітична сільськогосподарська революція, ознаменувався переходом мисливців, кочівників і збирачів до осілого життя. Зародження і розвиток центрів землеробства в різних куточках планети призвели до зміни структури харчування, що, в свою чергу, виразилося в різкому збільшенні частки злаків, споживанні молока (чого не було в кам’яному столітті) і доступності їжі в цілому.

Деякі не надто приємні наслідки переходу від так званої дієти кам’яного століття до неолітичної ми відчуваємо досі. Наприклад, вигодовування грудних дітей коров’ячим молоком стало фактором ризику аутоімунних хвороб (зокрема, цукрового діабету 1-го типу), а непереносимість білка глютену злаків — однією з найбільш частих форм харчової алергії у сучасної людини.

У цій діорамі села раннього неоліту видно прикмети неолітичної господарської революції, які призвели до різкого збільшення частки злаків, молочних продуктів у харчуванні та загальної доступності їжі. Галерея науки і техніки Індії (Калькутта, Індія). Фото Б.Гангулі © CC BY 3.0

Найяскравіша відмінність між дієтами полягала в різкому збільшенні споживання вуглеводів, у тому числі швидких, і не менш різкому скороченні споживання клітковини. Згодом у харчуванні все більшу роль стали грати продукти, абсолютно немислимі для наших предків: рафіновані вуглеводи, рослинні олії, перероблені злаки і молочні продукти. У наші дні частка таких продуктів в раціоні доходить до 70%, і всі вони вимагають швидкого і значного викиду інсуліну, що означає велике навантаження на бета-клітини підшлункової залози.

В якому напрямку міг відбиратися відбір генів, пов’язаних з діабетом, в останні кілька тисяч років? Чи міг наш геном адаптуватися до зміни способу життя і структури харчування? Є думка, що 10 тис. років, які пройшли після неолітичної революції, — занадто малий період, щоб у геномі відбулися адаптивні зміни. Однак ми знаємо приклади такої позитивної селекції — гени ферментів лактази, що дозволяє дорослим людям харчуватися коров’ячим молоком, і амілази, що відповідає за метаболізм крохмалю. У геномі неандертальців була лише одна копія гена амілази, тоді як в геномі сучасних людей їх безліч, що важливо при нашому високоуглеводному харчуванні.

Тут доречно згадати теорію ощадного генотипу, висунуту в 1962 р. відомим американським генетиком Д. Нілом. Ця теорія пояснювала акумуляцію в популяції людини «діабетичних» генів і поширення ожиріння тим, що наші предки не мали постійного доступу до їжі і, отже, відбір міг йти на фіксацію генів, що дозволяють швидко накопичувати запаси енергії. Іншими словами, люди, які швидко накопичували жир при надлишку їжі, краще виживали при її нестачі.

Ця теорія була популярною протягом декількох десятиліть, однак вона не може пояснити багато фактів, пов’язаних з діабетом. По-перше, взаємозв’язок між накопиченням жиру та інсулінорезистентністю не завжди однозначний: у ряду тучних людей нормальна чутливість до інсуліну зберігається. По-друге, для того щоб успішно накопичувати енергетичні субстрати, потрібна не стійкість, а, навпаки, висока чутливість до інсуліну. Теорія ощадного генотипу також не пояснює, чому у корінних жителів Півночі — якутів і ескімосів — цукровий діабет буває вкрай рідко. Результати досліджень сучасних популяцій з різним традиційним укладом життя (кочівників, землеробів) говорять про те, що в останні 10 тис. років відбір йшов швидше на гени, «захисні» по відношенню до цукрового діабету (Segurel et al., 2013).

Аж до середини XX ст. стрімкого поширення цукрового діабету в людській популяції не спостерігалося, незважаючи на зміну структури харчування. Важливо зауважити, що більшість людей продовжували інтенсивно працювати фізично: працювати в полі зі світанку до заходу заходу заходу ледь було легше, ніж виходити на полювання. Фізична активність, як відомо, пов’язана з підвищенням чутливості до інсуліну. До того ж для більшої частини населення Землі проблемою залишався скоріше недолік, а не надлишок їжі. До пори до часу це запобігало епідемії ожиріння і цукрового діабету.

Індустріальна революція: бійтеся своїх бажань

Сюжетом однієї з картин нідерландського живописця Пітера Брейгеля стала легенда, яка побутувала в багатьох середньовічних європейських країнах. У ній говорилося про землю, де їжа буде сама застрибувати в рот і її не потрібно добувати в поті чола. Навряд чи в той час хтось міг уявити, що ця мрія коли-небудь стане реальністю, причому для більшості людей.

Катастрофа в масовому масштабі почалася після Другої світової війни, коли індустріальна революція привнесла нові зміни в структуру харчування людини. Нарешті їжа стала доступна постійно, а не періодично, як це бувало раніше. Широке поширення отримала реклама продуктів. Різко збільшилося споживання рафінованих вуглеводів, оброблених злаків, продуктів, що містять велику кількість насичених жирів, а вживання клітковини, навпаки, скоротилося; зросла загальна калорійність їжі. При цьому рухова активність стала знижуватися. Все це негайно позначилося на поширеності ожиріння, в першу чергу серед населення індустріально розвинених країн Америки та Європи. Саме в цей час і почалася епідемія цукрового діабету.

Ефект споживання рафінованих вуглеводів на склад тіла та ймовірність розвитку цукрового діабету наочно демонструють результати експериментального дослідження на макаках-резусах, яких протягом року годували їжею з надлишковим вмістом фруктози. Дієта призвела до зниження рівня окислення жирних кислот, збільшення маси тіла і жирової тканини тварин. Вже через півроку рівень інсуліну натощак у мавп піднявся більш ніж удвічі, погіршилася толерантність до глюкози, а у 15% особин протягом року розвинувся цукровий діабет (Bremer et al., 2011).

Звичайно, в різних країнах і популяціях зміни йшли з неоднаковою швидкістю. Саме життя поставило експеримент на корінних американцях — індіанцях племені Піма зі штату Арізона (США). Ця популяція до середини XIX ст. жила ізольовано, дотримуючись традиційного стилю харчування, основу якого становили боби, кукурудза, кабачки та інші овочі — все, що Піма могли виростити на своїй землі. Але потім індіанців відтіснили на невелику територію в долині р. Хіла, а пізніше інтенсивний розвиток землеробства і зміна русла річки переселенцями зробили практично неможливим для Піма ведення традиційного сільського господарства. У них фактично почався голод.

Через кілька десятиліть уряд США став поставляти індіанцям продовольчу допомогу у вигляді борошна, цукру, сала і консервованих продуктів, що в умовах низької фізичної активності призвело до стрімкого поширення ожиріння і & nbs