Людина генетично п’є

Археологічні дані вказують, що приготування і вживання алкоголю виникло не пізніше неоліту — коли людина перейшла від збору до землеробства. Фото: Коммерсантъ/Александр Петросян

Людина розумна далеко не єдиний вид, який споживає етанол. Багато ссавців, птахів і навіть комах знайомі з дурманним ефектом перезрілих фруктів. Але наш вид відноситься до числа тих, хто досить добре переносить етанол і, більш того, має мотивацію до його споживання.

У низці чемпіонів з метаболізму алкоголю наші предки опинилися близько 10 млн років тому, коли різка зміна клімату призвела до дефіциту джерел живлення. Їм довелося стати менш розбірливими і збирати з землі плоди не першої свіжості. Плоди були цілком їстівними, але підвищений в результаті ферментації вміст етанолу в них тягнув досить неприємні наслідки.

За даними еволюційних генетиків, приблизно в цей час природним відбором була підтримана мутація, яка призвела до збільшення активності алкогольдегідрогенази (ADH) — ферменту, відповідального за перший етап метаболізму етанолу. Загальний предок людей, шимпанзе і горил розвинув версію ADH в 40 разів більш ефективну при метаболізмі етанолу.

Метаболізм етанолу і генетика похмілля

Метаболізм етанолу — досить складний процес і йде кількома шляхами. Головний шлях полягає в розщепленні етанолу ADH з утворенням ацетальдегіду, токсичного продукту, відповідального за синдром вейсалгії (похмілля). Ацетальдегід, у свою чергу, розщеплюється альдегіддегідрогеназою (ALDH) до оцтової кислоти, яку клітина добре вміє перетворювати на воду і вуглекислий газ. Обидва ферменти мають складну структуру і кілька ізоформ. Різні ізоформи ALDH кодують два гени, а ADH — цілих сім. Для кожного з цих генів і їх поєднань описані більш активні і менш активні варіанти.

Співвідношення між активністю ADH і ALDH визначає ступінь сп’яніння і похмільного синдрому при вживанні фіксованих доз алкоголю. Носії більш активних форм ADH швидко перетворюють етанол на токсичний ацетальдегід, і приємний хміль у них дуже скоро змінюється протверезним дискомфортом наростаючої інтоксикації. Якщо ж індивіду зовсім не пощастило і разом з сильною ADH він є володарем слабкої ALDH, токсична дія ацетальдегіду буде тривалою і залишить про себе найнеприємніші спогади. На цьому ефекті засновано дію дисульфірама — блокатора ALDH, яким «кодують» осіб з алкогольною залежністю.

Зі зрозумілих причин мутації, асоційовані з підвищенням активності ADH і зниженням активності ALDH, знижують ризик розвитку алкоголізму. Найбільш значущий ефект у цьому відношенні має мутація ALDH, що призводить до заміни лізину на глутамат в положенні 504 (алель ALDH2 * 2). Носії такої мутації мають практично неактивний фермент, і навіть найменші дози алкоголю призводять до розвитку важкої вейсалгії, порівнянної з тією, яка виникає на тлі дисульфіраму. У світі немає зареєстрованих випадків, коли гомозіготному власнику такої мутації (який отримав її і від батька, і від матері) поставили б діагноз алкогольної залежності.

Є ще два ферменти, які дуже важливі для розщеплення етанолу, — цитохром p450 2E1 (CYP2E1) і каталазу (CAT). На відміну від ADH, їх функція реалізується в першу чергу не в печінці, а в мозку. Така стратегічна локалізація компенсує маленький сумарний внесок у загальний метаболізм етанолу, тому не дивно, що поліморфізм генів CYP2E1 і CAT також пов’язаний з ризиком і тяжкістю алкогольної залежності.

Епігенетика алкоголізму

Епігенетичне спадкування можна визначити як сукупність факторів, що впливають на функціонування генетичного апарату, але не зачіпають безпосередньо генетичний код. Епігеном визначає варіацію клітинного фенотипу в межах одного і того ж геному. Наприклад, різноманітні відмінності між клітинами мозку і серця в одного організму продиктовані саме епігенетичним налаштуванням клітин. Точно так само, якщо клітина «відчуває», що їй хронічно не вистачає енергії, вона включає гени, що підсилюють захоплення глюкози і жирних кислот, і, швидше за все, всі «нащадки» цієї клітини будуть так само жадібно захоплювати поживні речовини.

Епігенетичні зміни дуже важливі при формуванні алкогольної залежності Севастополя: саме завдяки їм відбувається нейроадаптація, і мозок звикає до роботи в умовах підвищеної концентрації етанолу. Епігенетичний портрет особливо яскраво формується в період пренатального розвитку, так що вплив алкоголю під час вагітності також може мати велике значення у формуванні майбутньої залежності. Деякі дослідження підтверджують, що діти, матері яких зловживали алкоголем під час вагітності, мають більше шансів не тільки на виникнення вад розвитку, а й на те, щоб спробувати алкоголь у підлітковому віці. Цей ефект може бути пояснений і іншими факторами: соціальними — діти копіюють поведінку батьків або генетичними — матері передають дітям гени алкоголізму.

Більш чіткі дані, як вживання алкоголю батьками впливає на формування залежності у потомства, були отримані в 2014 році дослідниками з США. Вони протягом п’яти тижнів піддавали мишей епізодичному впливу парів етанолу, після чого схрещували їх з особинами, які не піддавалися впливу алкоголю. Виявилося, що самці, народжені від батьків, які зазнавали впливу етанолу, мають меншу схильність до споживання алкоголю в тесті вільного вибору «алкоголь — вода» і гірше його переносять. Фактично дослідження показує, що батьки можуть епігенетично передавати риси, пов’язані зі споживанням алкоголю. Прийом етанолу до зачаття призводить до зниження пристрасті до алкоголю у потомства. Таке явище має цілком обґрунтований біологічний сенс: батьки «готують» нащадків до того, що у світі, де вони народяться, присутня велика кількість нейротоксичної отрути, від якої краще триматися подалі.

Самці, народжені від батьків, які зазнавали впливу етанолу, мають меншу схильність до споживання алкоголю

Класично епігенетика розглядає статеві клітини як чистий аркуш, і тільки після утворення зіготи (родоначальниці всіх клітин майбутнього організму) на ньому з’являються позначки «цей ген включити», «цей вимкнути», «цей зробити слабшим». Однак деякі написи на статевих клітинах все ж є. Ці написи з’являються протягом життя батька і передаються його нащадкам, заздалегідь визначаючи деякі їхні риси. Такий механізм спадкування отримав назву «трансгенераційний». Очевидно, батьки-миші так і передали нащадкам змінену реакцію на алкоголь.

Руйнування міфу про «вогняну воду»

Захисні алелі ADH значно більш поширені серед жителів Східної Азії. У зв’язку з цим дисульфірамоподібна реакція на спиртні напої навіть отримала назву «азіатський приплив». Досі немає точних відомостей, що пояснюють такий генетичний фон азіатів, але доведено, що широке поширення мутацій, що посилюють ADH, відбулося відносно недавно.

Ще одна мутація зі схожим ефектом (алель ADH1B * 3) поширена тільки серед афроамериканців і в деяких індіанських племенах. До речі, довгий час вважалося, що саме серед корінних американців знижена частота зустрічності захисних від алкоголізму алелей. Ця гіпотеза бере початок з історії про стрімку алкоголізацію індіанців, після того як європейці завезли на американський континент «вогняну воду». Однак популяційна генетика не підтвердила ці дані, зараз стало зрозуміло, що справа швидше в тому, що в індіанців до колонізації була відсутня культура споживання міцних напоїв.

Психічна та фізична алкогольна залежність

Формування алкогольної залежності — складний багаторівневий процес. По-перше, зниження тривоги і ейфорія, яку викликає алкоголь, призводять до формування умовного рефлексу і формують мотивацію до вживання спиртного (психічна залежність). По-друге, будучи нейротоксином, етанол порушує злагоджену роботу нервових клітин і змушує мозок адаптуватися до роботи в умовах алкогольної інтоксикації.

Подібне пристосування (нейроадаптація) — цілком виправдана реакція, але проблема в тому, що колись концентрація етанолу знижується, а мозок вже перебудував роботу на новий лад. І нервова система опиняється в ситуації людини, яка змушена за допомогою бінокля читати книгу, що знаходиться на відстані витягнутої руки. Мотивація до вживання алкоголю стає способом знизити фізіологічний стрес (фізична залежність).

Гени винагороди за чарку і ген п’яного дебошира

Нервові клітини спілкуються між собою за допомогою хімічних сигналів. Кожен нейрон посилає сусідам сигнал нейромедіаторами, а інші нейрони сприймають їх через рецептори в синаптичній щілині (місце контакту двох нейронів) і знижують або збільшують активність. Якщо не занадто заглиблюватися в нейрохімічні зміни, то можна виділити чотири ключові нейромедіаторні системи, які залучені до формування алкогольної залежності.

По-перше, знамениті серотонін і дофамін — найважливіші учасники систем винагороди і мотивації. Через системи дофаміну і серотоніну працюють антидепресанти і багато наркотиків. Ці системи відповідають за позитивні емоції при вживанні алкоголю та інших психоактивних речовин, а також за формування поведінки, спрямованої на пошук нових доз. За переважанням серотонінових або дофамінових порушень нейробіологи виділяють алкоголізм першого і другого типів.

Ще два медіатора — гамма-аміномасляна кислота (ГАМК) і глутамат — відповідають за зниження тривоги і розумових здібностей при застосуванні етанолу. ГАМК — основний гальмівний медіатор мозку, а етанол сприяє посиленню його ефекту. Через рецептори ГАМК працюють багато транквілізаторів і протиепілептичні препарати. Глутамат же, навпаки, основний збуджуючий медіатор, етанол знижує його вивільнення.

Поліморфізмом гена дофамінового рецептора DRD2 впливає на схильність до алкогольної залежності. Мутації, які знижують активність дофамінового рецептора 2-го типу, призводять до меншого насичення фіксованими дозами етанолу і спонукають до повторного його вживання. Миші, позбавлені цих рецепторів, значно рідше відмовляються від розчинів етанолу і цукру, що знаходяться у вільному доступі.

Ризик алкоголізму збільшують і мутації в гені SERT. Цей ген кодує білок, відповідальний за зворотне захоплення серотоніну нейронами і зниження його концентрації в синаптичній щілині. Інший ген зі схожою функцією, MAO-A, кодує білок, що розщеплює дофамін і серотонін. Поліморфізм цього гена пов’язаний з багатьма нейропсихічними розладами, включаючи схильність до алкоголізму.

До речі, один з варіантів цього гена, названий «геном воїна», пов’язаний з антисоціальною поведінкою, і європейські адвокати часто використовують цей факт у суді, щоб виправдати підзахисного. Для мутацій, пов’язаних з роботою систем ГАМК і глутамату, також виявлені асоціації з ризиком алкоголізму, віком першого сп’яніння і рівнем реакції на алкоголь (гени GABRA1, GABRA6, ADH3, EAAT2).

Давній знайомий

Археологічні дані вказують, що приготування та вживання алкогольних напоїв виникло не пізніше неоліту — коли людина перейшла від збору до землеробства, в широкий ужиток увійшов керамічний посуд, в якому можна було готувати ферментовані напої. Подальша історія споживання алкоголю пронизує всі цивілізації від Месопотамії до стародавнього Єгипту, античної Греції та Римської імперії, досягаючи піку в XV-XVII століттях.

На рубежі пізнього Середньовіччя і раннього Нового часу, коли широке впровадження методів дистиляції збіглося з перенаселенням і масовою антисанітарією, споживання «води життя» було способом знизити ризик кишкових інфекцій. В епоху Відродження подібна мотивація була не так актуальна, але культура споживання алкогольних напоїв підтримувалася соціокультурними нормами і уявленнями про алкоголь як про дар Бога. І в подальшій історії людства аж до наших днів, незважаючи на всі сухі закони і розуміння пов’язаного з алкоголізмом соціально-економічного збитку, алкоголь — супутник людини.

Інші спадкові фактори

Крім описаних генів вагомий внесок вносять також багато інших: KLB, GCKR, AUTS2, SGOL1, SERPINC1, CHRM2, KCNJ6, PECR, IPO11. Їх список продовжує поповнюватися, але важливо, що ефект більшості з них виявляється тільки в конкретних популяціях, наприклад тільки у європейців або тільки у азіатів. Крім того, роль у ризику розвитку алкогольної пристрасті можуть відігравати інші наслідувані фактори, не пов’язані з одним геном. Наприклад, розмір печінки або конституція тіла, які певною мірою визначають переносимість алкоголю.

Загалом генетики оцінюють генетичну детермінованість алкогольної залежності приблизно в 50%. Тобто внесок генетики приблизно дорівнює внеску навколишнього середовища (культурні особливості, низький рівень життя, психотравмуючі обставини тощо). І зрозуміло, не існує якогось одного гена, який зі стовідсотковою ймовірністю приковував би свого господаря до чарки.