«Перша лінія оборони»

У нинішньому році Нобелівська премія з фізіології та медицини присуджена Брюсу Бойтлеру і Жюлю Хоффманну за відкриття механізмів активації вродженого імунітету, і Ральфу Штайнману за відкриття дендритних клітин і їх ролі в активації адаптивного імунітету. Ці дослідження називають революційними, оскільки відкриття вродженого імунітету докорінно змінило уявлення про функціонування імунної системи.

Ральф Штайнман, Рокфеллерівський університет (США). Фото з сайту www.nobelprize.org

Імунітет. Це слово давно і міцно зайняло своє місце в лексиконі сучасної людини. Найчастіше під імунітетом розуміють здатність організму захищатися від небезпечних вірусів, бактерій, грибків або інших паразитів. Але що це за механізм і як, власне, здійснюється цей захист, розуміють лише деякі фахівці. Механізм і справді дуже складний. Нобелівські лауреати цього року розкрили лише деякі ключові моменти «першої лінії оборони» — системи вродженого імунітету.

У природі існують дві лінії захисту, два види імунітету. Перша і найдавніша — система вродженого імунітету, яка націлена на руйнування клітинної мембрани чужорідної клітини. Вона притаманна всім живим істотам — від дрозофіли до людини. Якщо все ж якоїсь білкової молекулі-чужинцю вдалося прорватися крізь «першу лінію оборони», з нею розправляється «друга лінія» — адаптивний, або придбаний, імунітет.

Адаптивний імунітет — це вища форма захисту, яка притаманна тільки хребетним. Механізм придбаного імунітету дуже тонко налаштований і специфічний. Коротко: при потраплянні в організм чужорідної білкової молекули білі кров’яні клітини (лейкоцити) починають виробляти антитіла — на кожен білок (антиген) виробляється своє певне антитіло. Спочатку активуються так звані T-клітини (T-лімфоцити), які починають виробляти активні речовини цитокіни, що запускають синтез антитіл B-клітинами (B-лімфоцити). Сила або слабкість імунної системи зазвичай оцінюється за кількістю саме B- і T-клітин, настільки вони важливі для захисту організму. Взаємодія антиген — антитіло дуже сильна і дуже специфічна. Коли антитіла «сідають» на білки-антигени, що знаходяться на поверхні вірусу або бактерії, розвиток інфекції в організмі блокується.

Процес вироблення антитіл запускається не відразу, у нього є певний інкубаційний період, залежний від типу патогена. Зате, якщо вже процес активації пішов, як тільки та ж сама інфекція спробує проникнути в організм ще раз, B-клітини моментально відреагують виробленням антитіл, і інфекція буде знищена негайно, не заподіявши ніякої шкоди. Саме тому на деякі види інфекцій у людини виробляється імунітет на все життя.

Дендритні клітини ніби показують T-клітинам їхніх «ворогів». Toll-подібні рецептори на поверхні взаємодіють з характерними молекулярними структурами на поверхні клітинної мембрани бактерії (PAMP), всередину клітини йде біохімічний сигнал, і на поверхню дендритної клітини виносяться антигени, які T-клітини можуть легко «помацати» за допомогою спеціальних антиген-розпізнаючих білків. «Впізнавання» антигену супроводжується активацією T-клітин з подальшим перетворенням їх на Т-хелпери і запуском каскаду біохімічних реакцій, кінцевий результат яких — вироблення специфічних антитіл В-клітинами. Крім того, під дією PAMP дендритні клітини і макрофаги виробляють спеціальні молекули — цитокіни, що також сприяють активації T-клітин. Адаптований малюнок зі статті Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity. Nat. Rev. Immunol. 2001, 1, 135–142.

Жюль Хоффманн, Інститут молекулярної і клітинної біології, CNRS (Франція). Фото з сайту www.nobelprize.org

А ось система вродженого імунітету неспецифічна і не володіє «довгостроковою пам’яттю», оскільки реагує на якісь молекулярні структури, властиві всім патогенним мікроорганізмам. Ці структури отримали назву «патоген-асоційовані молекулярні образи» (pathogen-associated molecular patterns — PAMP). Такими PAMP служать молекули, що входять до складу клітинної мембрани бактерій. Незважаючи на хімічні відмінності, всі ці структури мають такі властивості: вони синтезуються тільки мікроорганізмами (у клітинах тварин їх немає, тому розпізнавання PAMP розцінюється імунною системою як сигнал до початку боротьби з чужинцем); вони характерні для цілого ряду патогенів, а не тільки для одного; ці структури є важливими для життєдіяльності бактерії, тому в процесі еволюції вони змінюються дуже повільно (інакше імунна система просто не встигала б налаштовувати розпізнавання). Якщо бактерії вдається прорвати «першу лінію оборони» і уникнути знищення макрофагами або гранулоцитами, то в боротьбу повинна включитися система придбаного імунітету.

Яким чином система вродженого імунітету подає знак системі придбаного імунітету на вироблення специфічних антитіл? Ось за вирішення цього ключового питання імунології і присуджена Нобелівська премія 2011 року.

У 1973 році Ральф Штайнман відкрив новий вид клітин, які назвав дендритними, оскільки зовні вони нагадували дендрити нейронів. Клітини виявилися у всіх тканинах організму, які стикалися із зовнішнім середовищем: у шкірі, легких, слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту. Спочатку дослідник припустив (в ту пору це викликало скептицизм багатьох вчених), а потім і довів, що дендритні клітини служать посередниками між вродженим і придбаним імунітетом. Тобто «перша лінія оборони» подає через них сигнал, який активує T-клітини і запускає каскад вироблення антитіл B-клітинами.

Як виявилося пізніше, дендритні клітини (так само як і макрофаги та епітеліальні клітини) мають на клітинній поверхні спеціальні білкові комплекси — рецептори. Гени, які кодують ці рецептори, аналогічні Toll-генам плодової мушки дрозофіли (від нім. toll — карколомний, божевільний), що відіграє ключову роль в ембріогенезі. У 1996 році Жюль Хоффманн виявив, що у мушок з «вимкненим» Toll-геном повністю був відсутній імунітет і вони гинули від будь-якої грибкової інфекції. Хоффманн припустив, що ген Toll важливий не тільки для розвитку ембріона, він ще грає ключову роль в імунній системі. Як виявилося, цей ген кодує спеціальні рецептори, що розпізнають молекули в структурі мембран бактеріальних патогенів (PAMP), посилаючи біохімічний сигнал на усунення «чужинця». Їх назвали «Toll-подібні рецептори» (англ. toll-like).

Брюс Бойтлер, Дослідницький інститут Скриппса (США). Фото з сайту www.nobelprize.org

При взаємодії РАМР з Toll-подібним рецептором на поверхні дендритної клітини з’являються білки-антигени, які і запускають адаптивну імунну відповідь T-клітин. У людини виявлено десяток таких Toll-подібних рецепторів. Деякі з них знаходяться на поверхні клітин, інші «плавають» у клітинній цитоплазмі. Кінцевим результатом взаємодії PAMP з цими рецепторами є активація T-клітин. На клітинному рівні відбувається активація фагоцитів: вони починають продукувати активні форми кисню, а отже, більш інтенсивно перетравлювати «обривки» клітинних стінок чужорідних бактерій.

У 1998 році Брюс Бойтлер вивчав рецептори бактеріальних ліпополісахаридів (LPS) — молекул, в яких ліпід і цукор «зшиті» між собою. LPS — дуже активні в імунологічному відношенні молекули, вони не просто стимулюють, а «суперстимулюють» імунітет, в певних умовах викликаючи септичний шок. Бойтлер намагався знайти ген, що відповідає за ефекти LPS, і виявив, що миші, нечутливі до LPS, мають мутацію в гені, дуже схожому на Toll-ген мушки-дрозофіли. Toll-подібний рецептор випадково виявився тим самим невловимим LPS-рецептором, тобто LPS взаємодіє з Toll-подібним рецептором, призводячи до активації запальних процесів, аж до септичного шоку. Так з’ясувалося, що у мушок і мишей є один і той же механізм захисту від інфекції. «Шкідливими» компонентами мембрани клітинних бактерій, які і викликали реакцію вродженого імунітету, виявилися ліпополісахариди — компоненти клітинної стінки грамотрицьових бактерій.

Відкриття вродженого імунітету призвело до появи нових підходів у профілактиці та лікуванні захворювань, у розробці нових вакцин і протипухлинних препаратів.