Поширені психічні розлади виявилися пов’язані на генетичному рівні

Ріс. 1. Узагальнена схема експерименту (метод GWAS — повногеномний пошук асоціацій). Секвенуючи ДНК, можна знайти серед групи пацієнтів такі варіанти, які не зустрічаються біля контрольної групи людей. Зображення з сайту mmg-233-2014-genetics-genomics.wikia.com

Міжнародний консорціум вчених зібрав дані про більш ніж мільйон людей: зразки їх ДНК, загальні показники здоров’я і благополуччя (від ваги до рівня освіти) і дані про наявність неврологічних (пов’язаних з роботою нервової системи) або психічних (що зачіпають поведінку людини) діагнозів. За допомогою статистичних методів вони спробували оцінити, якою мірою генетичні фактори визначають розвиток тих чи інших захворювань. Виявилося, що більшість діагнозів корелює з розумовими здібностями людини, рівнем освіти та рисами характеру. При цьому різні неврологічні хвороби пов’язані з наявністю різних варіацій у ДНК, зате багато психічних розладів мають загальні ДНК-варіанти. Це може послужити приводом переглянути класифікацію психіатричних діагнозів.

Вічне питання біології — чи визначається той чи інший знак генами або впливом середовища — не має однозначної відповіді. У кожному конкретному випадку співвідношення між внеском генетичних і середніх факторів буде своїм. Вирахувати його часто буває важко, проте це не привід не пробувати. Досліджуючи генетичні фактори ризику для захворювань нервової системи, ми вбиваємо відразу декількох зайців. З одного боку, такі дослідження дозволяють оцінити, якою мірою ці захворювання спадкуються. Відомо, що багато психічних і неврологічних патологій передаються з покоління в покоління (див. T. J. C. Polderman et al., 2015. Meta-analysis of the heritability of human traits based on fifty years of twin studies). І чим точніше ми зможемо оцінити генетичну обумовленість хвороби, тим чіткіше буде прогноз для кожного пацієнта залежно від його сімейної історії.

З іншого боку, як тільки вдається знайти конкретну ділянку геному, що відповідає за схильність до захворювання, стає краще зрозумілий механізм її розвитку. Можна виявити конкретні білки і мутації в них, що призводять до порушень у роботі нервової системи. Оскільки мозок — складна багатофакторна конструкція, яку важко вивчати по частинах, завдання пошуку конкретних причин захворювань іноді простіше вирішувати «зсередини», ніж «зовні». Наприклад, заходячи з боку геному.

Проблема в тому, що чим складніше метод, тим більше повинна бути вибірка для того, щоб виключити помилки. Метою обговорюваної роботи був пошук в геномі випробовуваних однонуклеотидних варіацій (SNP), пов’язаних з психічними розладами і неврологічними захворюваннями (neurological disorder). Йдеться про найменші — в один нуклеотид — відмінності, які тільки можуть бути між послідовностями ДНК, що кодують у двох людей один і той же білок. Щоб достовірно визначити, в якому випадку ці однонуклеотидні варіації мають значення для функціонування нервової системи, потрібні сотні тисяч зразків. В обговорюваній роботі розмір загальної вибірки склав 1 191 588 осіб; дані збирали і обробляли співробітники 649 лабораторій і медичних центрів.

Робота — це компіляція з декількох досліджень, об’єднаних загальними методами (див. GWAS — Genome-wide association study, Повногеномний пошук асоціацій). Дослідники брали у випробовуваних зразки ДНК, секвенували їх і шукали однонуклеотидні відмінності. Потім ці відмінності зіставляли з іншими відомостями, отриманими про тих же людей: їх психічними і неврологічними діагнозами, іншими захворюваннями (наприклад, серцево-судинними), а також більш загальними показниками здоров’я і добробуту. Таким чином, 1 191 588 осіб — це сума вибірок у всіх дослідженнях.

До списку досліджуваних захворювань увійшли ті, для яких вдалося набрати достатню кількість зразків. При цьому автори спиралися на загальноприйняту класифікацію хвороб (MKB-10 — Десятий перегляд Міжнародної класифікації хвороб, ICD-10 Version:2016) і постаралися взяти хоча б по одному захворюванню з більшості блоків, що відносяться до психічних розладів і розладів поведінки, а також до хвороб нервової системи (рис. 2).

Ріс. 2. Список досліджених психічних і неврологічних захворювань. Зображення з обговорюваної статті в Science

Крім захворювань, пов’язаних з нервовою системою, авторів дослідження цікавили інші показники, які могли так чи інакше на ці захворювання вплинути. Тому вони оцінювали розумові здібності людей (наявність вищої освіти, успішність, розв’язання тестових завдань), особистісні показники (схильність до депресії, екстравертність, невротизм тощо; Див. велика п’ятірка (психологія), Big Five personality traits), а також те, чи курив колись випробовуваний.

Нарешті, щоб оцінити вплив загального стану здоров’я на наявність захворювань нервової системи, вони аналізували індекс маси тіла (BMI) і зростання, а також наявність серцево-судинних (ішемічна хвороба серця) і запальних (хвороба Крона) захворювань (рис. 3).

Ріс. 3. Список інших параметрів, що враховувалися в дослідженні. Q позначає кількісний параметр (оцінювався за шкалою), D — дихотомічний (відповідь виду так/ні). Зображення з обговорюваної статті в Science

Після збору даних у справу вступають статистичні методи (докладно алгоритм описаний у статті: B. Bulik-Sullivan et al., 2015. An atlas of genetic correlations across human diseases and traits). Нехай у нас є ряд однонуклеотидних варіацій (SNP), які відносно поширені (частота кожного однонуклеотидного поліморфізму в популяції більше 5%). Ми підраховуємо їх співвідношення. Ми не знаємо, який з варіантів за що відповідає, але можемо спробувати побудувати модель, що пророкує частоту захворювання на підставі частоти, з якою різні SNP зустрічаються в популяції. І для кожного захворювання розраховується загальна спадкованість (common variant heritability) — та частина випадків захворювання, яку можна передбачити за допомогою нашої моделі. Це і є той самий внесок генетичних факторів у розвиток захворювання.

Потім можна простежити, чи пов’язані захворювання один з одним, тобто чи передбачаються вони одним і тим же розподілом SNP в популяції. Це автори називають генетичною кореляцією захворювань і ознак (див. генетичний коефіцієнт кореляції)

Що вдалося виявити:

1. Спадковість ознак. Для більшості захворювань спадковість виявилася нижчою, ніж у попередніх аналогічних дослідженнях. Той же ефект виявився і для поведінкових рис. А ось результат для когнітивних здібностей виявився схожий на більш ранні оцінки. Цьому можна придумати кілька пояснень. Можливо, когнітивні здібності дійсно успадковуються краще, ніж поведінкові особливості і схильність до хвороб. Або ж когнітивні здібності більш точно вимірюються, ніж інші ознаки. З іншого боку, важливо врахувати, що всі попередні дослідження проводилися на набагато менших вибірках. При розширенні вибірки в неї могло потрапити більше людей, чий діагноз неточний і невірний, тому в результаті спадкоємність виявилася нижчою.

Якщо ж порівнювати спадковість різних захворювань між собою, то помітно, що чим раніше вони проявляються, тим краще успадковуються (рис. 4).

Ріс. 4. Спадковість захворювань залежно від віку. По осі Х — середній час прояву захворювання, по осі Y — спадковість. Червоні точки — психічні розлади, сині — неврологічні. ADHD — attention deficit hyperactivity disorder (синдром дефіциту уваги та гіперактивності), ASD — autism spectrum disorder (розлад аутистичного спектру), ICH — intracerebral hemorrhage (внутрішньомозковий крововилив), MDD — maРасbive dor Зображення з додаткових матеріалів до обговорюваної статті в Science

2. Кореляції між захворюваннями. Багато психічних розладів були пов’язані один з одним, але нерівномірно. Так, кореляції виявилися всередині «групи», що складається з шизофренії, біполярного розладу, тривожного розладу, великого депресивного розладу і синдрому дефіциту уваги і гіперактивності.

Друга така група, пов’язана між собою, включає синдром Туретта, обсесивно-компульсивний розлад і великий депресивний розлад. Шизофренія корелювала майже з усіма дослідженими захворюваннями. А ось посттравматичний стресовий розлад стоїть окремо. Синдром Туретта і розлад аутистичного спектра також мало з чим корелюють (рис. 5).

Ріс. 5. Кореляції між психічними розладами. Колір квадрата позначає силу кореляції (1 — максимальна), розмір — статистичну значущість результату. Зірочками відзначені особливо значущі результати, які пройшли додаткові коригування. Розшифровку абревіатур див. у підписі до рис. 4. Зображення з обговорюваної статті в Science

З неврологічними захворюваннями все виявилося дещо по-іншому. Хвороба Паркінсона і хвороба Альцгеймера, а також генералізована епілепсія і розсіяний склероз практично не корелюють з іншими захворюваннями. Тільки різні типи мігрені та епілепсії достовірно пов’язані один з одним (рис. 6).

Ріс. 6. Кореляції між неврологічними захворюваннями. Колір квадрата позначає силу кореляції (1 — максимальна), розмір — статистичну значущість результату. Зірочками відзначені особливо значущі результати, які пройшли додаткові коригування. Зображення з обговорюваної статті в Science

Загалом психічні та неврологічні захворювання виявилися практично не пов’язані один з одним. Виняток становить мігрень, у якої виявилися кореляції з синдромом дефіциту уваги і гіперактивності, великим депресивним розладом і синдромом Туретта (рис. 7).

Ріс. 7. Кореляції між психічними і неврологічними захворюваннями. Колір квадрата позначає силу кореляції (1 — максимальна), розмір — статистичну значущість результату. Зірочками відзначені особливо значущі результати, які пройшли додаткові коригування. Розшифровку абревіатур див. у підписі до рис. 4. Зображення з обговорюваної статті в Science

По відношенню до когнітивних здібностей захворювання розділилися на дві групи. З деякими — синдромом дефіциту уваги і гіперактивності, тривожним і депресивним розладами, а також синдромом Туретта — кореляції когнітивних здібностей були негативними. З іншими — нервовою анорексією (Anorexia nervosa), розладом аутистичного спектру, біполярним і обсесивно-компульсивним розладами — навпаки, позитивними. Що ж стосується додаткових ознак, то найбільш сильні кореляції виявили між невротичністю і низкою захворювань (нервова анорексія, мігрень, обсесивно-компульсивний розлад та ін.), а також між «депресивною тріадою» (зниженням настрою і ангедонією, порушенням мислення і руховою загальмованістю) і біполярним розладом, синдромом дефіциту уваги і гіперактивності тощо.

Куріння виявилося позитивно пов’язане тільки з синдромом гіперактивності і великим депресивним розладом. Нарешті, інші захворювання, не пов’язані з нервовою системою, показали різні результати. Хвороба Крона не корелювала з іншими захворюваннями, що дозволяє припустити відсутність у них запального компонента. А серцево-судинні захворювання виявилися пов’язані не тільки з інсультом, а й великим депресивним розладом (рис. 8).

Ріс. 8. Кореляції між захворюваннями нервової системи і різними іншими ознаками (поведінковими, когнітивними, фізіологічними). Колір квадрата позначає силу кореляції (1 — максимальна), розмір — статистичну значущість результату. Зірочками відзначені особливо значущі результати, які пройшли додаткові коригування. Розшифровку абревіатур див. у підписі до рис. 4. Зображення з обговорюваної статті в Science

Потрібно ще чимало часу, щоб перевірити ці дані, інтерпретувати кожну кореляцію і визначити функцію ділянок геному, які відповідають за конкретні захворювання. Однак деякі висновки можна зробити вже зараз.

Судячи з отриманих даних, з точки зору генетики дві групи захворювань нервової системи — психічні і неврологічні — практично між собою не пов’язані, незважаючи на те, що деякі симптоми їх можуть бути загальними (як, наприклад, психоз при шизофренії і хвороби Альцгеймера). Це означає, що їхні причини і патогенез принципово різні.

У той же час, психічні розлади корелюють один з одним набагато сильніше, ніж неврологічні. Це може означати, що існують якісь генетичні особливості, що є фактором ризику відразу для безлічі захворювань. Наприклад, схильність до нав’язливих ідей може переростати в маячню, що супроводжує багато захворювань, від нервової анорексії і обсесивно-компульсивного розладу до шизофренії. Але цей факт може свідчити про те, що наша діюча класифікація психічних розладів неточна. Можливо, в основі багатьох захворювань, які зараз розглядаються окремо один від одного, лежать загальні механізми виникнення. У такому випадку, сучасна класифікація відображає лише загальну симптоматику, але не шляхи розвитку хвороб і вимагає ґрунтовного перегляду.

Джерело: The Brainstorm Consortium. Analysis of shared heritability in common disorders of the brain // Science. 2018. June 22. DOI: 10.1126/science.aap8757.

Поліна Лосєва