Рак молочної залози може повернутися навіть через 20 років після успішного лікування

Ріс. 1. a — пухлинні клітини утримуються у неактивному стані багатьма факторами: відсутність мережі кровоносних судин призводить до дефіциту поживних речовин і кисню, імунні клітини вбивають частину ракових клітин, сигнали від цих клітин і їх мікроокруження пригнічують проліферацію. b — баланс між проліферацією і гальмуючими факторами може порушитися. Проростання кровоносних судин покращує постачання поживними речовинами і киснем, а зниження активності імунних клітин і ослаблення переважних проліферацію сигналів ініціюють зростання пухлини. Малюнок з популярного синопсису до обговорюваної статті

Після видалення ракової пухлини молочної залози хворим зазвичай протягом п’яти років проводиться профілактична терапія антагоністами естрогенів. Терапія дає значне зниження ймовірності рецидиву, але тим не менш вона залишається. Масштабний аналіз величезного масиву даних попередніх років дозволив оцінити цю ймовірність на 15-річному проміжку часу після закінчення терапії. Ризик рецидиву становить від 10 до 41% залежно від розміру первинної пухлини, наявності ракових клітин у лімфатичних вузлах і ступеня злоякісності пухлини. Рецидиви виникають у результаті «пробудження» залишкових сплячих ракових клітин. Радикальна превентивна терапія повинна бути спрямована на ліквідацію цих клітин або заважати їх пробудженню.

Нещодавно ми розповідали про те, як вчені розбираються в механізмах виникнення раку молочної залози (див.:При раку молочної залози основні мутації накопичуються ще в передраковому стані, «Елементи», 29.04.2018). Але до перемоги над цим онкологічним захворюванням — найчастішим різновидом онкології у жінок — ще дуже далеко і багато питань про нього поки залишаються без відповідей. Важливо не тільки розробляти нові ліки і вивчати розвиток пухлин, а й підсумовувати попередні дослідження. Деякий час тому в журналі The New England Journal of Medicine вийшла стаття великого колективу вчених з ретроспективним аналізом величезного обсягу клінічних даних щодо віддалених наслідків раку молочної залози і випадків його рецидивів. Робота підсумовує результати багаторічних досліджень.

Одна з серйозних проблем при лікуванні раку молочної залози полягає в тому, що він схильний до утворення метастазів: клітини первинної пухлини поширюються по організму і формують вторинні пухлини в різних органах і тканинах (найчастіше в кістках, а також в легенях, в мозку і печінці). Якщо діагноз поставлений занадто пізно, то метастази швидше за все вже сформувалися і тоді клінічний прогноз буде сумним. Але іноді навіть при своєчасному і, здавалося б, успішному лікуванні після видалення пухлини і профілактики протираковими ліками через багато років виникають метастази.

На жаль, абсолютно ефективних способів лікування метастазів немає. Щоб уповільнити зростання пухлин, застосовують хіміотерапевтичні протиракові засоби, радіотерапію та їх комбінацію. Для полегшення страждань від болю метастази на кістках можна видалити хірургічно. Але загалом ці прийоми лише подовжують життя пацієнток на якийсь час, але не виліковують їх.

В обговорюваній роботі були проаналізовані 62 923 випадки ER-позитивного раку — одного з типів раку молочної залози, якому властива посилена експресія рецептора естрогенів, жіночих статевих гормонів (ER — estrogen receptor). На ER-позитивний рак припадає приблизно 70% випадків раку молочної залози. Стандартна схема лікування цього захворювання включає хірургічне видалення пухлини з подальшою 5-річною профілактикою рецидивів тамоксифеном або іншими антагоністами естрогенів. Мета профілактики — зниження ризику виникнення локальних і віддалених пухлин, які, як достовірно показано, походять від так званих залишкових «сплячих» ракових клітин (P. E. Goss, A. F. Chambers, 2010. Does tumour dormancy offer a herapeutic target?). Про ці клітини, які не діляться, але і не вмирають, а перебувають у стані «сплячки» десятиліттями (рис. 1), і про один з механізмів їх «засипання» розказано в новині Вдалося з’ясувати, чому рак може заснути і прокинутися через багато років («Елементи», 10.06.2016). Коротко, потужності імунної системи організму часто виявляється недостатньо, щоб повністю знищити всі ракові клітини (рис. 1), але вдається утримувати клітини в неактивному стані (зокрема, ділення клітин запобігається подібно до того, як обмежується проліферація стовбурових ракових клітин, див. cancer stem cell). Популяція «сплячих» клітин залишається маленькою тому, що в її оточенні мало кровоносних судин, через що клітини відчувають дефіцит поживних речовин і кисню. Крім того, вона постійно контролюється імунною системою, яка знищує ракові клітини, що діляться. Але якщо баланс цих факторів порушується, ракові клітини можуть прокинутися і дати початок локальним пухлинам і метастазам.

Аналіз показав, що терапія тамоксифеном дає хороші результати. Вона зазвичай триває 5 років і за цей термін число рецидивів ER-позитивного раку знижується на 50%, а на часових проміжках у 5 і 10 років після закінчення терапії — на 30% порівняно з пацієнтами, які не приймали тамоксифен. Для жінок у менопаузі застосування інгібітора ароматази (ферменту, що перетворює андрогени на естрогени) дає ще кращі результати, ніж тамоксифен.

Статус пацієнток після видалення ракової пухлини оцінювали за стандартною системою TNM (T — розміри пухлини, N — кількість сусідніх з пухлиною лімфатичних вузлів, в яких виявлялися ракові клітини, M — наявність або відсутність віддалених метастазів). Ризики рецидивів, утворення віддалених метастазів і смерті від раку молочної залози по п’ятирічних періодах виявилися чітко пов’язані зі статусом лімфатичних вузлів. Серед хворих, у яких на момент операції не виявлялося вузлів з раковими клітинами (статус N0), віддалені метастази протягом 20 років після операції виникли в 22% випадків (рис. 2). Якщо таких вузлів було від одного до трьох (статуси N1-3), то метастази виникали в 31% випадків, а якщо вузлів було від чотирьох до дев’яти (статуси N4-9), то — в 52% випадків. Аналогічна залежність спостерігалася і для смертності.

Ріс. 2. Зв’язок між статусом лімфатичних вузлів і ризиком виникнення віддалених метастазів (А) або смерті (В) від раку молочної залози протягом 20 років. Наведено дані для 74 194 пацієнток з ER-позитивним раком після ендокринної терапії протягом 5 років після операції. Малюнок з обговорюваної статті

Далі були оцінені ризики утворення віддалених метастазів раку молочної залози залежно від розмірів первинної пухлини у пацієнток, у яких не було рецидивів протягом п’яти років лікування тамоксифеном. Результати представлені окремо для пухлин стадії T1 (діаметром до 2 см) і для пухлин стадії T2 (діаметром від 2 до 5 см) з урахуванням статусу прилеглих лімфовузлів: ризик розвитку віддалених метастазів протягом 20 років для пухлин T1 становив від 13 до 34%, а для T2 — від 19 до 41% (рис. 3).

Ріс. 3. Зв’язок між статусом лімфатичних вузлів і ризиком виникнення віддалених метастазів у період від 5 до 20 років залежно від розміру пухлини. Наведено дані для 62 923 пацієнток з ER-позитивним раком, у яких після 5 років ендокринної терапії не було метастазів. А — пухлини стадії T1 (діаметром до 2 см), В — пухлини стадії T2 (діаметром від 2 до 5 см). Малюнок з обговорюваної статті

Інші фактори (такі як визначена за гістологічною картиною ступінь злоякісності пухлини (рис. 4), рівень антитіл проти пов’язаного з проліферацією клітин антигену Ki-67, статус рецептора прогестерону) також корелювали з проаналізованими параметрами, але меншою мірою ніж статус TM.

Ріс. 4. Зв’язок між ступенем злоякісності пухлини і ризиком рецидиву пухлини молочної залози протягом від 5 до 20 років. Наведено дані по 19 402 пацієнткам з пухлинами T1N0. Малюнок з обговорюваної статті

Зрозуміло, і раніше було зрозуміло, чим більше і агресивніше пухлина, чим більше ракових клітин виявляється в прилеглих і віддалених лімфатичних вузлах, тим вище буде ймовірність рецидиву. Але в обговорюваній роботі на великій вибірці даних вдалося отримати чіткі кількісні оцінки цієї ймовірності з розподілом тривалого періоду часу.

Ці результати можуть істотно вплинути на довготривалу стратегію спостереження і запобігання рецидивів раку молочної залози. Один з можливих очевидних напрямків вже випробувано: пролонгація терапії тамоксифеном з п’яти до десяти років істотне знизила ризики рецидивів протягом наступних п’яти років і ймовірність виникнення раку в другій молочній залозі. Однак, припускаючи більш тривалу (а можливо — і довічну) терапію слід враховувати побічні ефекти застосування цього та інших протиракових препаратів (відкладення жиру в печінці, підвищення ризику тромбоемболії, ризик виникнення раку ендометрія).

Кращим вирішенням проблеми був би вплив якраз на залишкові «сплячі» ракові клітини. На жаль, ефективних коштів для цього поки немає. Але очевидно, що навіть після успішної операції і курсу превентивної терапії пацієнткам і лікарям не можна розслаблятися. Вилікувані хворі повинні зміцнювати імунітет, періодично обстежуватися для виявлення можливих рецидивів і вжиття заходів для їх придушення.

Джерела:

1) H. Pan et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years // The New England Journal of Medicine. 2017. V. 377. P. 1836–1846. DOI: 10.1056/NEJMoa1701830.

2) F. Cardoso, G. Curigliano. A rude awakening from tumour cells // Nature. 2018. V. 554. P. 35–36. DOI: 10.1038/d41586-018-01140-z. Популярний синопсис до обговорюваної статті.

В’ячеслав Калінін