Великий рівнянець

Зміїні отрути — безперечні шедеври еволюції. Вбивчі фарби нейротоксинів, яскраві тони гемолітичних білків… ці коктейлі вдосконалювалися багато мільйонів років і стали справжніми творами хімічного мистецтва, здатного бити поціновувача наповал.

Нам здається, хто сильніший — той і головний. Хижаки відточують реакцію, відрощують гострі зуби, тренують потужні щелепи; травоїдні протиставляють їм могутню масу і швидкі ноги. Але отрута — це вогнепальна зброя природи, «великий зрівняч». З його появою слабкий може здолати сильного, повільний наздожене швидкого. Недарма до застосування токсинів незалежно один від одного «додумалися» зовсім різні тварини, від медуз до ссавців (отруйні, наприклад, деякі землерийки), від павуків і комах до, звичайно ж, змій.

Отруйні тварини є в кожному класі тварин (за винятком птахів), але кожен з них рухався до цього своїм шляхом. У медуз з’явилися спеціалізовані стрікальні клітини, що містять складну органелу книдоциль з гострим шипом. У бджіл і ос під виробництво отрути пристосовані придаткові залози статевої системи. Зміїна отрута — це слина, густий водний розчин, що містить складну і смертоносну суміш токсичних білків. Він настільки бездоганний, що вже включає деяку кількість протеолітичних ферментів, які розм’якшують тканини і починають перетравлювати жертву: вона все одно нікуди не дінеться.

Загальний отруйний предок

До появи методів аналізу та порівняння ДНК біологам доводилося спиратися на не надто надійний ґрунт порівняльної анатомії, ембріології та суміжних дисциплін. Такий традиційний підхід говорив, що загальний предок всіх отруйних змій міг жити близько 100 млн років тому, коли вони вже давно розійшлися зі своїми лускуватими родичами-ящірками. Насправді, отруйні ящірки — виняткова рідкість, тоді як отрута є як мінімум у чверті видів змій. Тяжкі наслідки укусів багатьох ящірок пов’язували з бактеріями, в тому числі і з численними патогенами, які мешкають в їх ротовій порожнині.

Однак не так давно в експериментах з клітинними культурами виявилося, що слина багатьох ящірок володіє справжньою токсичністю і здатна пригнічувати згортання крові, викликати параліч та інші неприємні ефекти. Окремі білкові компоненти зміїної отрути знайдені у 1500 видів ящірок, включаючи знаменитих комодських «драконів». Додавши до цього дані хімічного і ДНК-аналізу, вчені висунули гіпотезу про куди більш стародавнє еволюційне походження отрут, ставлячи цей знаменний момент до спільного предка змій, ігуан і деяких інших ящірок, який жив близько 170 млн років тому і здійснив особливі перебудови свого геному.

Гени, що кодують важливі для роботи різних клітин і тканин білки, дупліціювалися і почали діяти в слинних залозах. Такі дупликації в природі не рідкість — наприклад, коротконогість біглів, такс і споріднених їм порід собак стала результатом подвоєння гена сигнального фактора FGF4, що бере участь у регуляції зростання кінцівок. Однак у «отруйного предка» випадкові мутації і відбір змінили функції вихідної молекули — і білок, який мирно служив якимось регулятором згортання крові, міг перетворитися на забійний токсин, що викликає її неконтрольовану коагуляцію. Наприклад, фосфоліпаза A2, невеликий і в цілому нешкідливий фермент, який бере участь у перетравленні ліпідів, перетворився на справжнього кілера, який без розбору знищує живі клітини, розчиняючи їх мембрани. І таких кілерів у зміїній отруті можуть бути десятки: на білки припадає до 90% його сухої маси і практично 100% смертельних ефектів.

Забійні рецепти

Чорна мамба. LD₅₀: 0,3 мг/кг (при підшкірному введенні). Dend-roaspis polylepis, що мешкає в Африці, — одна з найбільш лякаючих і небезпечних отруйних змій світу. Яскраво виражена територіальна поведінка робить її вельми агресивною до будь-яких порушників кордонів, і якщо швидко не використовувати протиотруту, ймовірність загибелі від укусу складе 100%

Зміїні отрути — найскладніші з усіх природних отрут, і порівнювати їх з хімічною зброєю означало б недооцінювати їх досконалість. Хлор або іприт — прості молекули, що працюють грубо і безладно; токсини кобри або чорної мамби діють з убивчою точністю та ефективністю. Кожен з них окремо — і загальний рецепт їх суміші — відточені мільйонами років еволюції і атакують абсолютно певні мішені в організмі жертви. Ключовими з них можна назвати клітини крові, нервової та серцево-судинної системи.

Жорстока змія. LD₅₀: 0,025 мг/кг (при підшкірному введенні). Oxyuranus microlepidotus — житель Центральної Австралії — використовує найнебезпечнішу для людини отруту, яка включає токсини, що діють на нервову систему і м’язи, печінку, нирки і судини. Наприклад, тайкатоксин блокує переміщення іонів кальцію в клітини серцевого м’яза, зупиняючи їх роботу

Дендротоксин 1, що входить до складу отрути мамб, здатний блокувати велику групу потенціал-чутливих калієвих каналів, порушуючи передачу нервових імпульсів по нейронах. Різноманітні лід-нейротоксини, наявні у кобр і багатьох інших змій, пов’язуються з рецепторами ацетилхоліну, повністю блокуючи роботу синапсів — насамперед тих, що передають команду від нервових клітин до м’язових, — що закінчується паралічем і смертю від асфіксії. Фасцикуліни в яді гримучників дезактивують ацетилхолінестеразу, яка видаляє зайвий нейротрансміттер з синаптичного простору — і надлишок його викликає неконтрольовані спазми і судоми.

Очкова кобра. LD₅₀: 0,57 мг/кг (при підшкірному введенні). Отрута містить нейротоксичні та кардіотоксичні компоненти, викликаючи параліч і загибель від асфіксії або серцевого нападу. Кобра Naja naja входить у знамениту «велику четвірку» отруйних змій Азії, яку очолює гадюка Расселла, та сама «строката стрічка» з розповіді про Шерлока Холмса

Це лише мала дещиця токсинів зміїних отрут та їхніх мішеней: інші можуть викликати ураження нирок і параліч серцевого м’яза, руйнування вистилаючої судини ендотелію і масовий некроз тканин. Гадюки і багато кобрів перетворили на вбивць звичайні фактори згортання крові. З цілого каскаду скоординовано діючих білків, який запускає механізм утворення тромбу в разі травми, той чи інший може «переходити на темну сторону» і викликати загальну тромбоутворення прямо в судинах. Видовище це жахливе: тіло жертви більше не заповнене густою кров’ю, майже вся вона перетворюється на згорнуті згустки і водянисту плазму, яка через підвищення тиску змушує тіло роздуватися, як повітряна куля, і сочиться буквально з усіх отворів — включаючи крихітні сліди, залишені отруйними зубами.

Звичайна гадюка. LD₅₀: 6,45 мг/кг (при підшкірному введенні). Vipera berus у світовому рейтингу небезпеки плентається далеко за лідерами. Отрута її не відрізняється неймовірною токсичністю, і проти неї створено кілька протиотрут. Зате у кожного рядового грибника є шанс отримати укус, наслідки якого в будь-якому випадку вкрай важкі

Засоби доставки

Отрута загального предка змій і деяких ящірок, яких іноді об’єднують в групу Toxicofera, мабуть, такою складністю не відрізнявся і комбінував досить обмежену кількість білків, що видозмінилися. Не було у нього й особливих пристосувань для ефективної ін’єкції токсичної слини в організм жертви. Тому різні групи цих лусуйчастих пішли різними шляхами, розробляючи власні кошти і механізми доставки. За великим рахунком, цей процес охопив всі системи зміїного організму, хоча епіцентр його припав, звичайно, на слинні залози, що стали справжніми фабриками з синтезу токсинів. І на зуби, які перетворилися на гострі, начинені отрутою шприци.

Вважається, що найдосконалішим отруйним апаратом можуть похвалитися представники широкого і повсюдно поширеного сімейства гадюкових. Їх великі отруйні залози оточують потужні жувальні і скроневі м’язи, здатні моментально витиснути отруту. По каналах він надходить у великі отруйні зуби, які у багатьох видів стали порожніми і гострими, як голки. Занурені в товсту слизову основу, ці зуби автоматично «розкладаються», варто змії широко розкрити пащу — і при посиленні м’язів, які її захлопують, отрута видавлюється під шкіру жертві.

Гадюкові мають найрозвиненіший отруйний апарат

Деякі кобри діють ще підліше — плюються отрутою на 1-2 м, мітячи при цьому в очі. Але ця навичка — досить пізнє придбання, і для плювків пристосовані звичайні отруйні зуби з новими бічними отворами. До того ж отрута, що потрапила на рогівку, не смертеленна і лише викликає сильне роздратування, дозволяючи змії нанести укус, здатність до якого ці види зовсім не втратили. Засліплена жертва приречена, якщо тільки не зможе протиставити отруті якийсь антидот.

Гонка протиотрути

Багато змій змушені дотримуватися найбільшої обережності, щоб не вкусити себе за хвіст і не загинути від власної отрути. У сутичках між ними загибель від отруєння — звичайна справа, особливо якщо в конфлікт вступили плазуни різних видів. Зате інші зробилися нечутливі до дії власних токсинів — як індійська кобра, очкова змія, ацетилхолінові рецептори якої нечутливі до дії основного компонента її отрути, лід-нейротоксину. Випадкові мутації обдарували такою стійкістю і мангустів, а також їжаків, свиней і медоїдів — родичів куниць, які полюють на отруйних змій куди активніше улюбленого всіма Ріккі-Тіккі-Таві.

Але найбільш вражаючу стійкість до зміїних отрут демонструють опосуми, які майже несприйнятливі навіть до дії ботулотоксину і рицину. Їх головний секрет криється в дивовижній молекулі LTNF — білковому факторі крові, що нейтралізує летальні токсини. Ізольований і ін’єкований мишам внутрішньобрюшно, він допоміг їм вижити в експериментах з введенням летальних доз отрут всіх чотирьох основних сімейств отруйних змій — і навіть деяких токсинів іншого походження, включаючи отруту скорпіона. Фактор LTNF відкритий недавно, і механізм його дії поки неясний, але він активно вивчається — адже теоретично кров опоссумів може забезпечити нас унікальним за ефективністю антидотом.

Поки ж протиотруту для кожного випадку доводиться отримувати окремо, вводячи несмертельні дози тваринам — зазвичай коровам або коням — і виділяючи з їх крові з’явилися в результаті імунної відповіді готові антитіла. При деякому терпінні і великій відвазі такі антитіла можна «виховати» і у власному тілі: легендарний дослідник, засновник серпентарію в Маямі Білл Хааст вводив собі мікродози отрут протягом усього життя. Він не тільки благополучно пережив 172 укуси, але і був донором унікальної крові, яка врятувала десятки життів людей, укушених зміями, протиотрути для яких не виробляється.

Больові точки

Багато токсинів зміїної отрути ювелірно впливають на окремі білки нервово-м’язових синапсів і їх нейромедіатор — ацетилхолін. Вони можуть призводити або до гіпертрофованого і неконтрольованого збудження, або до глибокого гноблення роботи цих сполук.

Дороге невдоволення

Токсини — інструмент неймовірно ефективний, але не всемогутній. Недарма переважна більшість тварин все-таки дотримуються інших методів захисту і нападу, які обходяться організму не так дорого. Насправді, дослідження гримучих змій до і після забору у них отрути показало, що синтез білків, необхідних для заповнення запасу смертельних доз, змушує напружуватися весь організм і протягом трьох діб працювати в посиленому режимі, підвищуючи рівень метаболізму на 11%. Такі ж вимірювання проведені і для гадюкоподібних смертельних змій, надзвичайно небезпечних мешканців Австралії: їм для відновлення доводиться підвищувати метаболізм майже на 70%.

Синтез отрути — заняття не для слабаків, воно вимагає зусиль, порівнянних з тими, що витрачають бігуни на марафонській дистанції. Але ще більший внесок вимагає еволюція і вирощування складних систем його доставки. По суті, це окремий напрямок розвитку, в жертву якому отруйні види приносять масу ресурсів. У деякому роді його можна назвати альтернативою складному і великому мозку: поряд з цим ненажерливим органом хімічна зброя — одна з найдорожчих і найефективніших знахідок природи.