Здоров’я Агресивний імунітет: Чому аутоімунні хвороби у жінок бувають частіше

Аутоімунні захворювання зустрічаються у жінок набагато частіше, ніж у чоловіків, а вивчені при цьому сильно гірше — можливо, тому, що історично на вивчення ризиків для жіночого здоров’я виділялося менше ресурсів. Але в останні роки картина змінюється: технології дозволяють на недоступному раніше рівні вивчати те, що відбувається в організмі людини, а дослідники нарешті усвідомили важливість проблеми аутоімунних хвороб та їх лікування.

Відомо, що імунітет типово жіночого організму «сильніший» — він менш сприйнятливий до інфекцій і деяких видів раку, ніж типово чоловічий. При цьому він з більшою ймовірністю може повстати проти власних клітин. Приблизно 80% людей з аутоімунними хворобами — жінки, та й з інфекціями все неоднозначно: хоча ризик зараження у жінок вважається нижчим, переносять той же грип вони важче; можливо, і в цьому вина занадто сильної імунної реакції. Сприйнятливість самців і самиць різних видів тварин, включаючи макак, мишей, плодових мушок, ящірок і до різних хвороб, і до ефектів ліків і вакцин теж не однакова. Це навіть призвело до дискусій про те, що дослідники повинні повідомляти стать тварин, на яких проводяться ті чи інші експерименти. На питання, чому так відбувається, однозначної відповіді поки немає.

Гормони

Довгий час причиною відмінностей вважали ефекти гормонів і чутливості клітин до їх впливу: так, естрогени пригнічували розмноження вірусу грипу в клітинах епітелію носа жінок, але не чоловіків. В іншому дослідженні самці і самки мишей хворіли на грип по-різному, але при видаленні статевих желіз і ці відмінності зникали. Гормони дійсно впливають на роботу імунної системи, і відмінності між чоловіками і жінками можуть змінюватися залежно від віку — наприклад, запальні процеси більш виражені у жінок в репродуктивному періоді, але не до пубертату або після менопаузи.

Статеві гормони — одна з найбільш очевидних відмінностей між типово чоловічою і типово жіночою фізіологією, і з ними легко пов’язати різну поширеність хвороб, що виникають у дорослому віці. Наприклад, після статевого дозрівання чоловіки стають менш схильні до ризику астми — їх захищає високий рівень тестостерону. Відомо і про прямий вплив гормонів на ті чи інші імунні клітини. Але в такому підході є очевидні прогалини: наприклад, ювенільний ревматоїдний артрит виникає зазвичай задовго до пубертату, в ранньому дитинстві, коли рівні естрогенів і андрогенів низькі і несильно розрізняються у дітей різної статі. Ця хвороба втричі частіше розвивається у дівчаток. Очевидно, що є й інші фактори, крім гормонів — і вони можуть бути внутрішніми або зовнішніми.

Імунна система

Компоненти імунної системи чоловіків і жінок працюють неоднаково. Наприклад, тучні клітини, які одними з перших реагують на інфекцію, у жінок виробляють і запасають більше речовин, що провокують запалення (гістаміну, серотоніну, протеаз). Ці речовини відповідають, зокрема, за такі симптоми, як закладеність носа, мігренозний головний біль, відчуття нестачі повітря. Різниця в роботі тучних клітин — генетична; з’ясувалося, що понад 4 тисяч генів більш активні в жіночих хмарчних клітинах, ніж у чоловічих. Це якраз гени, які кодують білки, що беруть участь у синтезі та зберіганні запальних речовин.

Інший важливий елемент імунітету — так званий головний комплекс гістосумісності (ГКГС). Його білки є у всіх клітинах організму; вони розпізнають чужорідні молекули, ідентифікують їх і можуть передавати іншим імунним компонентам сигнали про те, що час діяти. Простіше кажучи, це важливі регулятори імунних процесів. Важливо, що білки ГКГС вкрай різноманітні — вони можуть бути ідентичними хіба що у однояйцевих близнюків. В Університеті Лунда було проведено дослідження на співочих птахах, де з’ясувалося, що у самців різноманітність білків ГКГС була недостатньо великою, а у самок, навпаки, надмірною — теоретично імунна система останніх могла розцінювати занадто багато молекул як чужорідні. Оскільки імунітет різних хребетних влаштований схоже, це може стати кроком на шляху до розуміння відмінностей у його роботі у чоловіків і жінок.

Ми вже розповідали про імунні контрольні точки — молекули, за допомогою яких клітини злоякісних пухлин можуть придушувати імунну реакцію; саме за їх виявлення Джеймс Еллісон і Тасуку Хондзе отримали Нобелівську премію. Це відкриття дозволило створити радикально нові онкологічні ліки, але не тільки: вчені говорять про можливі відмінності в роботі цих молекул у чоловіків і жінок, що теж може впливати на сприйнятливість до різних захворювань.

Хромосоми і гени

Різна сприйнятливість до аутоімунних процесів частково пояснюється тим, у жінок дві Х-хромосоми, які містять багато генів, пов’язаних з імунною системою. У низці досліджень у мишей з хромосомами ХХ, на відміну від тварин з ХУ, був вищий ризик вовчанки і аутоімунного енцефаломієліту. Правда, в реальності далеко не всі гени Обох-хромосом

активні: частина з них «вимикається» таким чином, щоб успадковані від батька і матері гени працювали приблизно порівну. Але не завжди виходить саме так, і активних генів може бути більше, ніж потрібно. Така особливість виявлялася при ревматоїдному артриті та аутоімунних захворюваннях щитовидної залози. Відомо також, що ризик аутоімунних захворювань підвищується у людей з надлишком Х-хромосомою

(з набором ХХУ або ХХХ).

Є й особливості, не пов’язані зі статевими хромосомами. Нещодавно вчені виявили ген VGLL3, який кодує однойменний білок — тепер його називають «головним перемикачем», тобто важливим регулятором генів, пов’язаних з імунітетом. Гени, які він регулює, пов’язані з різними хворобами, включаючи вовчанку, склеродерму і синдром Шегрена. Як з’ясувалося, в шкірі та інших тканинах жінок VGLL3 набагато більше, ніж у чоловіків; його також багато в жіночих репродуктивних тканинах.

Фактори середовища

Зовнішні фактори теж можуть по-різному впливати на функціонування імунної системи у чоловіків і жінок. Серед них харчування: так, у кількох дослідженнях було зроблено висновок, що грудне вигодовування захищає дівчаток від інфекцій дихальних шляхів краще, ніж хлопчиків. У Танзанії було проведено дослідження за участю майже тисячі жінок з ВІЛ-інфекцією, які отримували вітаміни В, С і Е до і після пологів; серед народжених ними дівчаток смертність була на 32% нижчою, ніж серед хлопчиків.

Інший фактор, якому зараз приділяється все більше уваги, — це склад мікробіоти. Наприклад, на моделі у мишей з цукровим діабетом типу 1 при перенесенні кишкової флори самців самицям у останніх відбувалися системні гормональні зміни і вони виявлялися захищені від хвороби. У людей на мікробіоту впливає безліч факторів, і стать — один з них; можливо, в майбутньому і це буде використовуватися для розробки нових методів лікування.

При чому тут плацента

Поки одні вчені намагаються розібратися, які механізми відповідають за імунні відмінності, інші висунули теорію про те, чому це взагалі відбувається. В опублікованій днями в журналі Trends in Genetics статті говориться, що з еволюційної точки зору імунна система жінок адаптована до частих вагітностей і пологів — а оскільки їх число знизилося відносно недавно, приблизно в останні сто років, заново пристосуватися вона ще не встигла. Згідно з цією теорією, плацента може частково придушувати імунну функцію, щоб організм матері не атакував плід, але залишався захищеним від інфекцій. Коли регулярних вагітностей не відбувається, імунна система залишається активною, часто — занадто.

У науковому співтоваристві теорію сприйняли спокійно: вона не суперечить іншим можливим поясненням і, звичайно, вимагає досліджень, щоб можна було її підтвердити і спростувати. Якщо виявиться, що у жінок, які народжували багато разів, ризик аутоімунних хвороб знижено, можна буде думати, як це використовувати для їх профілактики і лікування. В інтерв’ю Atlantic одна з авторів підкреслює, що вагітність теж пов’язана з ризиками для здоров’я, і за підсумками її роботи не варто укладати, що всі повинні бути постійно вагітними. Мова лише про те, щоб з’ясувати, як саме плацента взаємодіє з імунною системою, і навчитися впливати на цю взаємодію.