Епігенетика: гени і дещо зверху

Мабуть, найємніше і в той же час точне визначення епігенетики належить видатному англійському біологу, нобелівському лауреату Пітеру Медавару: «Генетика передбачає, а епігенетика має в своєму розпорядженні».

Чи знаєте ви, що наші клітини володіють пам’яттю? Вони пам’ятають не тільки те, що ви зазвичай їдите на сніданок, але і чим харчувалися під час вагітності ваша мама і бабуся. Ваші клітини добре пам’ятають, чи займаєтеся ви спортом і як часто вживаєте алкоголь. Пам’ять клітин зберігає в собі ваші зустрічі з вірусами і те, наскільки сильно вас любили в дитинстві. Клітинна пам’ять вирішує, чи будете ви схильні до ожиріння і депресій. Багато в чому завдяки клітинній пам’яті ми не схожі на шимпанзе, хоча маємо з ним приблизно однаковий склад геному. І цю дивовижну особливість наших клітин допомогла зрозуміти наука епігенетика.

Епігенетика — досить молодий напрямок сучасної науки, і поки вона не так широко відома, як її «рідна сестра» генетика. У перекладі з грецького привід «епі-» означає «над», «вище», «поверх». Якщо генетика вивчає процеси, які ведуть до змін в наших генах, в ДНК, то епігенетика досліджує зміни активності генів, при яких структура ДНК залишається колишньою. Можна уявити, ніби якийсь «командир» у відповідь на зовнішні стимули, такі як харчування, емоційні стреси, фізичні навантаження, віддає накази нашим генам посилити або, навпаки, послабити їх активність.

Керування мутацією

Розвиток епігенетики як окремого напрямку молекулярної біології почався в 1940-х. Тоді англійський генетик Конрад Уоддінгтон сформулював концепцію «епігенетичного ландшафту», що пояснює процес формування організму. Довгий час вважалося, що епігенетичні перетворення характерні лише для початкового етапу розвитку організму і не спостерігаються в дорослому віці. Однак в останні роки була отримана ціла серія експериментальних доказів, які справили в біології та генетиці ефект бомби, що розірвалася.

Переворот у генетичному світогляді стався наприкінці минулого століття. Відразу в декількох лабораторіях було отримано ряд експериментальних даних, які змусили генетиків сильно задуматися. Так, у 1998 році швейцарські дослідники під керівництвом Ренато Паро з Університету Базеля проводили експерименти з мухами дрозофілами, у яких внаслідок мутацій був жовтий колір очей. Виявилося, що під впливом підвищення температури у мутантних дрозофіл народжувалося потомство не з жовтими, а з червоними (як в нормі) очима. У них активувався один хромосомний елемент, який і міняв колір очей.

На подив дослідників, червоний колір очей зберігався у нащадків цих мух ще протягом чотирьох поколінь, хоча вони вже не піддавалися тепловому впливу. Тобто відбулося успадкування набутих ознак. Вчені були змушені зробити сенсаційний висновок: викликані стресом епігенетичні зміни, що не торкнулися сам геном, можуть закріплюватися і передаватися наступним поколінням.

Але, може, таке буває тільки у дрозофіл? Не тільки. Пізніше з’ясувалося, що у людей вплив епігенетичних механізмів теж відіграє дуже велику роль. Наприклад, була виявлена закономірність, що схильність дорослих людей до діабету 2-го типу може багато в чому залежати від місяця їх народження. І це при тому, що між впливом певних факторів, пов’язаних з часом року, і виникненням самого захворювання проходить 50 − 60 років. Це наочний приклад так званого епігенетичного програмування.

Що може пов «язувати схильність до діабету та дату народження? Новозеландським вченим Пітеру Глюкману і Марку Хансону вдалося сформулювати логічне пояснення цього парадоксу. Вони запропонували «гіпотезу невідповідності» (mismatch hypothesis), згідно з якою в організмі, що розвивається, може відбуватися «прогностична» адаптація до умов проживання, що очікуються після народження. Якщо прогноз підтверджується, це збільшує шанси організму на виживання в світі, де йому належить жити. Якщо ні — адаптація стає дезадаптацією, тобто хворобою.

Наприклад, якщо під час внутрішньоутробного розвитку плід отримує недостатню кількість їжі, в ньому відбуваються метаболічні перебудови, спрямовані на запасання харчових ресурсів впрок, «на чорний день». Якщо після народження їжі дійсно мало, це допомагає організму вижити. Якщо ж світ, в який потрапляє людина після народження, виявляється більш благополучним, ніж прогнозувалося, такий «запасливий» характер метаболізму може призвести до ожиріння і діабету 2-го типу на пізніх етапах життя.

Досліди, проведені 2003 року американськими вченими з Дюкського університету Ренді Джиртлом і Робертом Вотерлендом, вже стали хрестоматійними. Кількома роками раніше Джиртлу вдалося вбудувати штучний ген звичайним мишам, через що ті народжувалися жовтими, товстими і болючими. Створивши таких мишей, Джиртл з колегами вирішили перевірити: чи не можна, не видаляючи дефектний ген, зробити їх нормальними? Виявилося, що можна: вони додали в корм вагітним мишам агуті (так стали називати жовтих мишачих «монстрів») фолієву кислоту, вітамін V₁₂, холін і метіонін, і в результаті цього з’явилося нормальне потомство. Харчові фактори виявилися здатними нейтралізувати мутації в генах. Причому вплив дієти зберігався і в декількох наступних поколіннях: дитинчата мишей агуті, які народилися нормальними завдяки харчовим добавкам, самі народжували нормальних мишей, хоча харчування у них було вже звичайне.

У відповіді за випадковість

Майже всі жінки знають, що під час вагітності дуже важливо споживати фолієву кислоту. Фолієва кислота разом з вітаміном V₁₂ і амінокислотою метіоніном служить донором, постачальником метильних груп, необхідних для нормального протікання процесу метиліювання. Вітамін V₁₂ і метіонін майже неможливо отримати з вегетаріанського раціону, оскільки вони містяться переважно в тварин продуктах, тому розвантажувальні дієти майбутньої мами можуть мати для дитини найнеприємніші наслідки. Не так давно було виявлено, що дефіцит у раціоні цих двох речовин, а також фолієвої кислоти може стати причиною порушення розбіжності хромосом у плода. А це сильно підвищує ризик народження дитини з синдромом Дауна, що зазвичай вважається просто трагічною випадковістю.

Також відомо, що недоїдання і стрес в період вагітності змінює в гіршу сторону концентрацію цілого ряду гормонів в організмі матері і плоду — глюкокортикоїдів, катехоламінів, інсуліну, гомону росту та ін. Через це у зародка починають відбуватися негативні епігенетичні зміни в клітинах гіпоталамусу і гіпофізу. Це загрожує тим, що малюк з’явиться на світ зі спотвореною функцією гіпоталамо-гіпофізарної регуляторної системи. Через це він буде гірше справлятися зі стресом найрізноманітнішої природи: з інфекціями, фізичними та психічними навантаженнями тощо. Цілком очевидно, що, погано харчуючись і переживаючи під час виношування, мама робить зі своєї майбутньої дитини вразливу з усіх боків невдаху.

Можна впевнено сказати, що період вагітності і перших місяців життя найбільш важливий в житті всіх ссавців, в тому числі і людини. Як чітко висловився німецький нейробіолог Петер Шпорк, «у похилих роках на наше здоров’я часом набагато сильніше впливає раціон нашої матері в період вагітності, ніж їжа в поточний момент життя».

Доля у спадок

Найбільш вивчений механізм епігенетичної регуляції активності генів — процес метилування, який полягає в додаванні метильної групи (одного атома вуглецю і трьох атомів водню) до цитозинових підстав ДНК. Метилювання може впливати на активність генів кількома способами. Зокрема, метильні групи можуть фізично перешкоджати контакту фактора транскрипції (білка, що контролює процес синтезу інформаційної РНК на матриці ДНК) зі специфічними ділянками ДНК. З іншого боку, вони працюють у зв’язці з метилцитозин-зв’язувальними білками, беручи участь у процесі ремоделювання хроматину — речовини, з якої складаються хромосоми, сховища спадкової інформації.

Метилювання ДНКМетильні

групи приєднуються до цитозинових підстав, не руйнуючи і не змінюючи ДНК, але впливаючи на активність відповідних генів. Існує і зворотний процес — деметилювання, при якому метильні групи видаляються і початкова активність генів відновлюється

Метилування бере участь у багатьох процесах, пов’язаних з розвитком і формуванням всіх органів і систем у людини. Один з них — інактивація X-хромосом у ембріона. Як відомо, самки ссавців володіють двома копіями статевих хромосом, позначених як X-хромосома, а самці задовольняються однією X і однією Y-хромосомою, яка значно менша за розміром і за кількістю генетичної інформації. Щоб зрівняти самців і самок у кількості генних вироблених продуктів (РНК і білків), більшість генів на одній з X-хромосом у самок вимикається.

Кульмінація цього процесу відбувається на стадії бластоцисти, коли зародок складається з 50 ‑ 100 клітин. У кожній клітині хромосома для інактивації (батьківська або материнська) вибирається випадковим чином і залишається неактивною у всіх наступних генераціях цієї клітини. З цим процесом «перемішування» батьківських і материнських хромосом пов’язаний той факт, що жінки набагато рідше страждають захворюваннями, пов’язаними з X-хромосомою.

Метилювання відіграє важливу роль у клітинному диференціюванні — процесі, завдяки якому «універсальні» ембріональні клітини розвиваються в спеціалізовані клітини тканин і органів. М’язові волокна, кісткова тканина, нервові клітини — всі вони з’являються завдяки активності строго певної частини геному. Також відомо, що метилування відіграє провідну роль у придушенні більшості різновидів онкогенів, а також деяких вірусів.

Метилювання ДНК має найбільше прикладне значення з усіх епігенетичних механізмів, оскільки воно безпосередньо пов’язане з харчовим раціоном, емоційним статусом, мозковою діяльністю та іншими зовнішніми факторами.

Дані, що добре підтверджують цей висновок, були отримані на початку цього століття американськими і європейськими дослідниками. Вчені обстежили літніх голландців, які народилися відразу після війни. Період вагітності їх матерів збігся з дуже важким часом, коли в Голландії взимку 1944 ‑ 1945 років був справжній голод. Вченим вдалося встановити: сильний емоційний стрес і напівголодний раціон матерів найбільш негативним чином вплинув на здоров’я майбутніх дітей. Народившись з малою вагою, вони в дорослому житті в кілька разів частіше були схильні до хвороб серця, ожиріння і діабету, ніж їхні співвітчизники, які народилися на рік або два пізніше (або раніше).

Аналіз їхнього геному показав відсутність метилування ДНК саме в тих ділянках, де воно забезпечує збереження хорошого здоров’я. Так, у літніх голландців, чиї матері пережили голод, було помітно знижено метилування гена інсуліноподібного фактора зростання (ІФР), через що кількість ІФР в крові підвищувалася. А цей фактор, як добре відомо вченим, має зворотній зв’язок з тривалістю життя: чим вищий в організмі рівень ІФР, тим життя коротше.

Пізніше американський вчений Ламбер Люме виявив, що і в наступному поколінні діти, які народилися в сім’ях цих голландців, також з’являлися на світ з ненормально малою вагою і частіше за інших хворіли всіма віковими хворобами, хоча їхні батьки жили цілком благополучно і добре харчувалися. Гени запам’ятали інформацію про голодний період вагітності бабусь і передали її навіть через покоління, онукам.

Багаторічна епігенетика

Епігенетичні процеси реалізуються на декількох рівнях. Метилювання діє на рівні окремих нуклеотидів. Наступний рівень — це модифікація гістонів, білків, що беруть участь в упаковці ниток ДНК. Від цієї упаковки також залежать процеси транскрипції і реплікації ДНК. Окрема наукова гілка — РНК-епігенетика — вивчає епігенетичні процеси, пов’язані з РНК, у тому числі метилювання інформаційної РНК.

Гени не вирок

Разом зі стресом і недоїданням на здоров’я плоду можуть впливати численні речовини, що спотворюють нормальні процеси гормональної регуляції. Вони отримали назву «ендокринні дизраптори» (руйнівники). Ці речовини, як правило, мають штучну природу: людство отримує їх промисловим способом для своїх потреб.

Найяскравіший і негативний приклад — це, мабуть, бісфенол-А, який вже багато років застосовується як отвердитель при виготовленні виробів з пластмас. Він міститься в деяких видах пластикової тари — пляшок для води і напоїв, харчових контейнерів.

Негативний вплив бісфенола-А на організм полягає в здатності «знищувати» вільні метильні групи, необхідні для метилювання, і придушувати ферменти, що прикріплюють ці групи до ДНК. Біологи з Гарвардської медичної школи виявили здатність бісфенолу-А гальмувати дозрівання яйцеклітини і тим самим призводити до безпліддя. Їхні колеги з Колумбійського університету виявили здатність бісфенолу-А прати відмінності між статями і стимулювати народження потомства з гомосексуальними нахилами. Під впливом бісфенола порушувалося нормальне метилювання генів, що кодують рецептори до естрогенів, жіночих статевих гормонів. Через це миші-самці народжувалися з «жіночим» характером, покладистими і спокійними.

На щастя, існують продукти, що мають позитивний вплив на епігеном. Наприклад, регулярне вживання зеленого чаю може знижувати ризик онкозахворювань, оскільки в ньому міститься певна речовина (епігалокатехін-3-галат), яка може активізувати гени-супресори (придушувачі) пухлинного росту, деметилюючи їх ДНК. В останні роки популярний модулятор епігенетичних процесів геністеїн, що міститься в продуктах з сої. Багато дослідників пов’язують зміст сої в раціоні жителів азіатських країн з їх меншою схильністю до деяких вікових хвороб.

Вивчення епігенетичних механізмів допомогло зрозуміти важливу істину: дуже багато в житті залежить від нас самих. На відміну від відносно стабільної генетичної інформації, епігенетичні «мітки» за певних умов можуть бути зворотними. Цей факт дозволяє розраховувати на принципово нові методи боротьби з поширеними хворобами, засновані на усуненні тих епігенетичних модифікацій, які виникли у людини під впливом несприятливих факторів. Застосування підходів, спрямованих на коригування епігеному, відкриває перед нами великі перспективи.