«Філософський камінь, або Трохи sapientia ex cupro»

Малюнок Андрія Вакулки

Термін «філософський камінь», або Lapis Philosophorum, прийшов до нас з часів, коли хімія як наука ще не сформувалася. Існували лише практичні знання, пов’язані з приготуванням ліків, отрут, фарб тощо. У середньовіччі багато лікарів і алхіміків були поглинуті пошуками секретів вічного життя, вічної молодості і джерела нескінченного збагачення. Однак поступово почали зароджуватися справжньо наукові підходи до пошуку знань. Одним із символів такого «фазового переходу» стала опублікована в 1661 році праця «Скептичний хімік» ірландського натурфіл   а Роберта Бойля. Головна ідея твору полягає в запереченні вчення Арістотеля про «чотири елементи» і тлумаченні атомістичного вчення. У більш пізній час британський фізик і математик Клерк Максвелл говорив наступне: «Великий крок вперед був зроблений в науці тоді, коли люди переконалися, що для розуміння природи речей вони повинні почати не з питання про те, чи хороша річ або погана, шкідлива або корисна, але з питання про те, якого вона роду і наскільки багато її є».

У сучасній хімії, здавалося б, панує прагматичний підхід і немає місця новим філософським каменям. Проте ідеї вічного життя, молодості та лікування від усіх хвороб не померли. Адже ми продовжуємо шукати ліки від страшних хвороб: різноманітних видів раку, СНІДу тощо. Ми також намагаємося будь-якою ціною продовжити своє життя, стати багатшими і щасливішими. І якщо «блакитні мрії» людства відносяться швидше до поля діяльності психологів, то лікування хвороб все ж ближче до хімії.

Надію вирішити деякі медичні проблеми дає нам один із семи металів, з якими людина познайомилася задовго до появи природничих наук. Цей метал — мідь. Які цілющі властивості приховують мідь і її хімічні сполуки? Яку мудрість — sapientia ex cupro — ми можемо почерпнути з цього джерела?

Один з перших фунгіцидів

Жозеф Луї Пруст (1754-1826), винахідник бордоської суміші. Ілюстрація: Wikimedia Commons / PD

Багатьом знайома назва «бордоська рідина». Принаймні ті, хто займається садівництвом, повинні знати склад і способи застосування цього засобу від грибкових захворювань культурних рослин (фунгіциду). У XIX столітті французький хімік Жозеф Луї Пруст дуже дивним чином задовольнив прохання виноградарів про засіб від злодіїв винограду (детальніше про це можна прочитати в книзі Романа Потапова «Хімія, що змінила світ». М., 2018.). Він запропонував обприскувати виноград сумішшю мідного купоросу і вапна. Результат нібито нагадував поразку винограду цвіллю, і такі ягоди ніхто не хотів красти. Така легенда.

Пізніше, в 1882 році, даний рецепт взяв на озброєння французький ботанік П’єр Мільярде. Виявилося, що суміш перешкоджає розвитку грибкових захворювань винограду. До цього часу в Європу проникли як мінімум два захворювання, що вражають виноград: мілдью (хибна борошняна роса) і борошняна роса винограду, або попелиця виноградна. У разі болісної роси рослина вражається грибком Uncincenecator. Захворювання проявляє себе як білий наліт на листях, втечах, стеблях. Вперше збудника захворювання (унцинулу) класифікував Льюїс Девід Швейниць у Сполучених Штатах, опублікувавши 1834 року ^{повідомлення 1}.

Пізніше хвороба потрапила в Європу (вперше виявлена у Великобританії в 1845 році) разом із завезеними з Північної Америки саджанцями дикого винограду.

Захворювання на мілдью зовні нагадує болісну росу, проте викликається збудником Plasmopara viticola. Причину виникнення мілдью вперше вказав у 1876 році Вільям Джілсон Ферлоу, він відніс збудник до типу Peronospora viticola. Найцікавіше, що ооміцети, що викликають мілдью, були раніше виділені знову-таки Швейницею і класифіковані як Botrytis cana. У 1848 році Майлз Джозеф Берклі і Мозес Ешлі Кертіс перекласифікували їх як B. Viticola, і тільки в 1886 році Йозеф Шретер чітко розділив гриби Peronospora на Peronospora і Plasmopara. Остаточну назву Plasmopara viticola запропонували 1888 року Августо Наполеоне Берлезе і Джованні Баттіста Де Тоні. У Європі грибок P. viticola вперше виявлений в 1878 році і, очевидно, також був завезений разом з саджанцями дикого винограду для відновлення французьких виноградників, уражених виноградною філоксерою Dactylosphaera vitifoliae.

Повертаючись до боротьби з американськими грибками, задамося питанням, чи дійсно Пруст хотів зімітувати цвіль за допомогою суміші купоросу і вапна? Виглядає досить дивно. Чи можлива альтернативна думка? Пруст, як досить освічений хімік, міг знати про антисептичні властивості міді. Ще до появи концепції мікроорганізмів як причини захворювань було відомо, що якість води, що зберігається в мідних судинах, значно вища. Таким чином, виноградарі Франції могли замовити Прусту засіб не від злодюжок, а від захворювань винограду, і Пруст вирішив проблему, вибравши сполуки металу, відомого йому як хороший антисептик. Далі естафету прийняв Мільярде, і згодом історія обросла розповідями про крадіжку винограду. Так це було чи ні, вже, напевно, і не важливо. Важливо, що таким чином мідна сіль увійшла до складу одного з перших фунгіцидів. Хоча заради справедливості потрібно сказати, що в цій якості використовували також елементарну сірку і її з’єднання, легко розкладаються до елементарної сірки. І ще один цікавий факт: бордоська рідина не дуже добре змочувала листя винограду, і виноградарі Франції придумали додавати до неї мило або соду — так з’явилася бургундська суміш.

Перспективний засіб проти туберкульозу

Є хвороби, які практично не залишають у спокої людський рід, і простий надійний засіб для їх лікування — питання першочергової важливості. До таких захворювань належить туберкульоз. Туберкульоз (переважно легальна форма) входить до десятки найпоширеніших причин смерті людей у XXI столітті. За даними ВООЗ, у 2017 році на туберкульоз захворіло близько 10 млн осіб і 1,6 млн померли. До ХХ століття ця хвороба була невиліковна.

Бактерія, що викликає туберкульоз (Mycobacterium tuberculosis), — внутрішньоклітинна інфекція, через що вона здатна тривало виживати в організмі господаря. Фото: Janice Carr / Wikimedia Commons / PD

Сьогодні для лікування застосовують протитуберкульозну хіміотерапію — тривалий прийом антибактеріальних препаратів, спрямованих на придушення розвитку бактерії Mtb (Mycobacterium tuberculosis, людська форма). Ця бактерія має одну неймовірну особливість — вона практично жертвує себе макрофагу² і розвивається вже всередині нього. Інфікований бактерією туберкульозу макрофаг містить приблизно 25-400 мкМ (мікромоль) міді, а такий пептид, як DAB-10 (D-ATCUN-D-sh-Buforin-10), проникаючи в макрофаг і зв’язуючи мідь, може продукувати високоактивні частинки кисню — ще більш небезпечні для Mtb. Цим і скористалися дослідники з США (Університет Коннектикуту, MIT), Німеччини (Інститут біології інфекції Товариства Макса Планка) та Індії (Центр дослідження інфекційних захворювань, Бангалор). Вони запропонували використовувати присутню в макрофазі мідь для боротьби з Mtb за прикладом троянського коня, тобто отримувати з її допомогою ще більш небезпечні для туберкульозної бактерії високоактивні частинки. Така стратегія вже продемонструвала в експериментах на окремих клітинах ефективність у боротьбі зі стійкими до антибіотиків формами бактерії Mtb. Перспективи у подібного підходу є, адже традиційне лікування туберкульозу займає не менше шести місяців. А цілеспрямована боротьба проти мікобактерії, оточеної міддю прямо в макрофазі, можливо, дозволить скоротити термін лікування.

Ожиріння і мідь

Хвороби, пов’язані з ожирінням, не менш небезпечні, ніж туберкульоз (хоча ожиріння не може бути заразним), вимагають тривалого і складного лікування і вийшли на лідируючі позиції серед причин смерті. За даними ВООЗ за 2017 рік, від недуг, викликаних ожирінням, померло приблизно 2,8 млн осіб.

Сьогодні досить надійно встановлено, що між ожирінням і вмістом міді в організмі є деякий зв’язок. Засвоєння міді забезпечується спеціальним білком CTR1 (high-affinity copper uptake protein 1), який розташовується на плазматичній мембрані і у везикулах (внутрішньоклітинних органелах). Подробиці функціонування цього білка до кінця ще не з’ясовані. Однак відомо, що в разі його нестачі в процес постачання міді в клітку частково включається білок CTR2 (low-affinity copper transporter) 3.

У недавній роботі дослідників з Університету Джона Хопкінса (США) за участю професора Світлани Луценко розкрито зв’язок між порушеннями механіки поставок міді в клітку і метаболізмом ліпідів (жирів). Наприклад, у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки (дисліпідемію) спостерігається дефіцит міді в організмі. Світлана Луценко і Кріс Чанг з колегами провели наступний досвід. При формуванні адіпоциту (ці жирові клітини формуються з преадіпоцитів, наприклад клітин 3T3-L1, отримуваних з ембріональної тканини лабораторної миші) створювали штучний дефіцит міді. Для цього використовували батокупроін дисульфонат BCS, що надійно зв’язує мідь і не дозволяє їй проникати в клітку. Виявилося, що отримані таким чином і в такому середовищі адіпоцити навіть на вигляд більші таких же адіпоцитів, отриманих в нормальному середовищі. Це говорить про те, що мідь відіграє якусь роль або в самому процесі формування даних жирових клітин, або в накопиченні ліпідів у них під час їх утворення.

Можна, звичайно, обговорювати «моторошні» біохімічні подробиці транспорту міді в клітку і дійти до механістичної причини збільшення накопичення ліпідів при нестачі міді (бажаючі знайдуть все це в роботах С.Луценка), але на сьогоднішній день і так відомо, що брак міді в організмі не обіцяє нічого хорошого, зокрема з точки зору набору зайвої маси. Проте не поспішайте при появі проблем з зайвою вагою насичувати себе міддю. Простіше кажучи, не їжте мідний купорос ложками! Адже у великих кількостях іони міді (+ 2) токсичні і відповідно небезпечні, хоча їх і не можна назвати токсичними в повному сенсі цього слова (як, наприклад, іони ртуті або таллію). Однак летальну або піврічальну дозу для людини надійно встановити з відомих міркувань неможливо.

Рак простати

Іноді препарат, призначений для лікування однієї хвороби, краще підходить для лікування іншого захворювання. Наприклад, особлива віагра, або силденафіл, була розроблена для лікування стенокардії та ішемічної хвороби серця. Однак пізніше виявилося, що для проблем з серцем цей препарат не дуже-то і підходить. А ось для поліпшення кровотоку в області малого тазу опинився в самий раз.

Цікавий приклад іншого препарату, який застосовується для лікування алкоголізму, але, як і силденафіл, може виявитися перспективним засобом для боротьби з деякими видами раку. Мова йде про дисульфірам. Ця складна сполука при вживанні спиртного сприяє накопиченню в організмі ацетальдегіду — продукту перетворення етанолу. Ацетальдегід, який накопичився в організмі, призводить до сильного погіршення самопочуття та інших неприємних симптомів і тим самим викликає огиду до спиртного. Але при чому тут лікування раку? Сам по собі дисульфірам не проявляє особливої антиракової активності, але, скомбінований з міддю, перспективний у боротьбі з раком простати. Відповідні дослідження проводили Дональд Макдонал з колегами з Університету Дьюка (США). Найцікавіше в цій роботі — припущення про причину такої активності дисульфірама в комбінації з міддю. Автори вважають, що комплекси дисульфіраму з міддю провокують формування вже відомих нам активних форм кисню, які і вбивають ракову клітку, викликаючи її апоптоз (щось на зразок «запланованої» клітинної смерті). Передбачається наступний етап цих досліджень — клінічні випробування. Іншими словами, у них є деяке майбутнє.

Інфекція кісткової тканини

Ще один матеріал на основі міді дарує нам інше «наповнене оптимізмом» майбутнє — життя без остеомієліту.

Остеомієліт часом вражає кістки в дуже ранньому віці (третина хворих дітей — не старше одного року). У гіршому випадку розвиток хронічного остеомієліту закінчується сепсисом. Колись цю хворобу називали «костоїдою». Причина нагноєння всередині кістки — бактерії Staphylococcus aureus або Streptococcus pneumoniae, які потрапили в кісткову тканину. Це можливо, наприклад, внаслідок травми, перелому або вогнепального поранення. Лікування включає прийом цілого спектру антибіотиків, хірургічні втручання та інше.

На противагу традиційним методам лікування ірландські вчені з Королівського хірургічного коледжу RCSI (Royal College of Surgeons in Ireland) запропонували інший підхід. Для боротьби з патогенами, що викликають остеомієліт, вони використовували комбінацію міді з біологічно активним склом. Перше питання, напевно виникає у читача: що таке біоактивне скло? Невже це віконне скло, яким можна замінити пошкоджені інфекцією ділянки кістки?! Насправді біоактивне скло, як і звичайне, містить кремній, кальцій, натрій і кисень. Але поряд зі звичними компонентами може включати і фосфор. Імплантація кісткової тканини із застосуванням біостекла, в принципі, вже широко використовується. Нововведення ірландських авторів полягало у використанні домішки міді. Дослідники з RCSI працювали зі склом, що містить кремній, фосфор, кальцій і мідь у ступені окислення + 2, і всі ці елементи були у формі оксидів. Зміст міді в експериментальному матеріалі (близько 2%) забезпечував ефективну боротьбу зі Staphylococcus aureus: приготовані зразки біостекла придушували розвиток 66% цих патогенів.

Непереможна Ебола

Металева мідь і її найпростіші водорозчинні солі проявляють неабияку антисептичну активність. Наприклад, норовірус, який потрапив на поверхню міді або мідного сплаву, дезактивується після двогодинного контакту. Для порівняння: на поверхні сталі подібного не відбувається. Цей ефект отримав назву олігодинамічного. Вплив металевої міді, її розчинних сполук, а також інших важких металів на мікроорганізми помітили давно, але дослідження тривають досі. У невеликому огляді данського ендокринолога Міхаеля Наафаса, що вийшов у 2017 ^{році 4}, зокрема, згадується, що мідь активна проти таких бактерій, як Staphylococcus aureus, Clostridium defficile, вірус VRE (Vancomycin-Resistant Enterocci), Vecциl (ExBeycin S. Однак є ще один, набагато більш страшний, але, на щастя, не найпоширеніший вірус на планеті. Він зобов’язаний своєю назвою африканській річці Ебола, поточній на півночі Конго.

З моменту відкриття в 1976 році і до сьогоднішніх днів смертність від лихоманки Ебола становить приблизно 42%. Повноцінної вакцини від цього захворювання немає — можливо, через занадто малу поширеність хвороби (займатися її розробкою економічно недоцільно).

Повітряно-крапельним шляхом Ебола не передається, а поширюється через контакт з виділеннями хворого і з його кров’ю. Так що для боротьби з лихоманкою Ебола дуже важливі засоби, здатні знищувати вірус на поверхнях, яких стосувався захворілий. У разі епідемій захворювання (які мали місце в деяких західноафриканських країнах) практично все навколо необхідно дезінфікувати.

А чи можна уникнути, фігурально висловлюючись, «протирания» поручнів, дверних ручок тощо? Гіпотетично — так. Професор Вільям Ківіл з Саутгемптонського університету (Великобританія), який вивчав дію мідної поверхні на норовірус, вважає, що виготовлення якомога більшого числа контактних поверхонь на кшталт вимикачів, поручнів, дверних ручок з міді може допомогти подолати поширення не тільки вірусу Норфолк, або норовірусу, але і вірусу Ебола.

Збудник лихоманки Ебола. Зображення отримано за допомогою просвічувальної електронної мікроскопії. Фото: Cynthia Goldsmith / Wikimedia Commons / PD

Як пояснити підвищену антисептичну активність міді, не вдаючись у біохімічні дебрі? Якщо шановний читач не полінується і знайде мідь у таблиці Дмитра Івановича Менделєєва, то виявить її сусідство із золотом і сріблом. Обидва елементи, так би мовити, «одноклубники» міді і розташовані в побічній підгрупі I групи. Про золото, крім його матеріальної цінності, мало хто що скаже, а ось срібло багато асоціюють саме з його антисептичними властивостями, які відомі вже досить давно. І оскільки мідь — найближчий у хімічному сенсі сусід срібла, то чому б не очікувати і у неї здатності якимось чином пригнічувати розвиток мікроорганізмів?!

У міді та її з’єднань існує ще безліч інших, можливо не менш вражаючих, якостей. Однак є один серйозний недолік: мідь і її з’єднання поки перспективні, але не реально діючі препарати. Єдина реальна і випробувана часом дія міді пов’язана лише з рецептом Пруста — Мільярде, а все інше дає тільки надію на майбутнє. Адже ми ще не лікуємо туберкульоз, використовуючи мідь в макрофазі, і не перемогли мідними поручнями епідемію лихоманки Ебола в Сьєрра-Ліоні, Гвінеї і Конго. А враховуючи уклад життя більшості населення цих країн, виготовлення дверних ручок, вимикачів, поручнів з міді для подолання лихоманки Ебола допоможе приблизно так само, як за часів Мольєра допомагало повальне кровопускання. Але ж не дарма розмову про чудові властивості міді ми почали зі згадки філософського каменю. Це і є в чистому вигляді Lapis Philosophorum — надія, мрії про вилікування від усіх хвороб, про вічну красу і молодість у вигляді стрункої фігури, абсолютно позбавленої гіпертрофованих адіпоцитів.

¹ Schweinitz L. D. Synopsis Fungorum in America Boreali media degentium // Transactions of the American Philosophical Society, 1834. Vol. 4, num. 2. P. 141–316.

² Макрофаг — клітина в людському організмі, здатна знищувати (захоплювати) бактерії і чужорідні тіла.

³ Детальніше про даний механізм, а також про його зв’язок з хіміотерапією можна дізнатися з роботи Світлани Луценко (Lutsenko, S. (2010). Human copper homeostasis: a network of interconnected pathways // Current Opinion in Chemical Biology, 14(2), 211–217)

⁴ Michael A. B. Naafs. Antimicrobial Properties of Copper and Copper Alloys for Infection Control // InfectionControl.tips, 9.08.2017.