Відмінності в доходах у сучасних британців частково залежать від генів

Ріс. 1. Майнова нерівність і зростаючий розрив між бідними і багатими — серйозна проблема для розвинених країн, що розвиваються. Її вже давно намагаються вирішити економісти і соціологи, а тепер до них підключилися і генетики. Фото з сайту pinterest.ru

Аналіз вибірки, що включає майже 300 тисяч нерідних один одному жителів Великобританії з відомими генотипами, дозволив виявити 150 ділянок геному (локусів), нуклеотидні варіації в яких достовірно корелюють з рівнем доходу. Виявилося, що «гени багатства» — це здебільшого ті ж самі гени, для яких раніше було показано зв’язок з інтелектом і рівнем освіти. Багато з них залучені в роботу мозку, переважно експресуються в певних відділах мозку (лобова кора, передня поясна кора, прилегле ядро, мозочок) і впливають на роботу ГАМК-ергічних і серотонінових нейронів. Результати показують, що соціоекономічна нерівність в сучасній Великобританії має в тому числі і генетичне коріння. Люди з високою генетичною схильністю до багатства пізніше починають обзаводитися дітьми і залишають в середньому менше нащадків, що вказує на негативний відбір за «генами багатства».

Соціально-економічну нерівність, що зберігається донині навіть у найблагополучніших країнах, прийнято розглядати як проблему, що потребує вирішення і заслуговує всебічного вивчення. Тим більше, що, згідно з результатами численних досліджень, соціоекономічний статус (socioeconomic status або socioeconomic position, SEP), як правило, позитивно корелює зі здоров’ям і тривалістю життя.

Вважається, що люди з високим SEP в середньому довше живуть і менше хворіють в основному завдяки кращому доступу до дорогих ресурсів, поліпшеним можливостям і мотиваціям для ведення здорового способу життя тощо, тобто передбачається, що SEP безпосередньо впливає на показники здоров’я. З іншого боку, швидко накопичуються дані, що вказують на можливі генетичні кореляції (див. Genetic correlation) між SEP і здоров’ям (див.: W. D. Hill et al., 2016. Molecular Genetic Contributions to Social Deprivation and Household Income in UK Biobank). Іншими словами, деякі генетичні варіанти (алелі) можуть одночасно впливати і на шанси досягти високого соціоекономічного статусу, і на ризик тих чи інших захворювань.

Це виглядає логічним: наприклад, легко собі уявити, що якісь алелі, що впливають на харчову поведінку або схильність до формування залежностей, будуть одночасно і підвищувати ймовірність нездорового способу життя, і знижувати шанси захисту домогтися високого SEP. Така багатопланова дія одних і тих же генів на різні ознаки називають плейотропією.

Колишні дослідження показали наявність генетичних кореляцій між різними компонентами SEP, такими як рівень освіти (див.:Рівень отриманої освіти частково залежить від генів, «Елементи», 16.05.2016), доходу і соціальної депривації, і показниками розумового і фізичного здоров’я, включаючи інтелект і тривалість життя (W. D. Hill et al., 2019. A combined analysis of genetically correlated traits identifies 187 loci and a role for neurogenesis and myelination in intelligence).

Продовжуючи цю лінію досліджень, британські біологи проаналізували найбільший масив даних по генетиці сучасних британців, UK Biobank, з метою пошуку генетичних факторів, що впливають на одну з важливих складових частин SEP, а саме на рівень доходу сім‘ї (household income). Масив містить дані по алельному стану 39 мільйонів аутосомних однонуклеотидних поліморфних позицій або снипів (SNP) для сотень тисяч сучасних британців.

Людей, чиї генотипи внесені в UK Biobank, в ході анкетування запитували, крім іншого, про сумарний дохід сім’ї до вирахування податків (household income). Дохід оцінювався за 5-бальною шкалою (1 — менш ніж о 18 000, 2 — 18 000- від 29 999, 3 — до 30 000- о 51 999, 4 — до 52 000- від 100 000, 5 — до 100 000) і надалі аналізувався як звичайна кількісна фенотипічна ознака на зразок зростання, числа дітей або років, витрачених на навчання. Те, що «дохід сім’ї» — начебто не індивідуальна ознака, а характеристика цілої групи індивідів (сім’ї), швидше за все, в даному випадку неважливо, а може бути навіть і добре. На користь цього є ряд непрямих статистичних аргументів, таких як виключно сильні кореляції між цією «груповою» характеристикою і ознаками, вимірюваними на індивідуальному рівні (наприклад, освітою). І потім, якщо один з подружжя, припустимо, має успішний бізнес, а другий завдяки цьому може дозволити собі не заморочуватися зароблянням грошей, а організовувати благодійні виставки абстрактних скульптур з овочів — то цей другий, за справедливістю, багата і успішна людина, а зовсім не злиденний невдаха, яким він виглядав би, якби дохід оцінювався індивідуально.

Ріс. 2. Передбачувана структура причинно-наслідкових зв’язків між генами і середовищем з одного боку та інтелектом, освітою і доходом — з іншого. Малюнок являє собою спрощену схему і відображає загальну ідею про те, що гени, зрозуміло, не можуть безпосередньо впливати на такі «дистальні» ознаки, як рівень освіти і доходу. Однак вони цілком можуть це робити (і роблять) через ряд проміжних етапів, на кожному з яких генетичні ефекти «розбавляються» черговою порцією ефектів середовища. Малюнок з обговорюваної статті в Nature Communications

Вибірка, яку вивчають, була пропущена через безліч фільтрів, що допомагають відсіяти дані, присутність яких ускладнила б аналіз. Зокрема, були виключені з розгляду всі індивіди не британського походження, щоб мінімізувати приховану структурованість вибірки (це може породити так звану «проблему гена китайських паличок», про яку розказано в новині Рівень отриманої освіти частково залежить від генів). Походження оцінювали не тільки за даними анкетування, а й додатково перевіряли за генотипом. З вибірки були також виключені всі родинні один одному індивіди аж до троюрідних сиблінгів (про спорідненість теж судили за генотипами) і всі ті, чиї дані містили будь-які нестикування (наприклад, якщо заявлена стать не збігалася з набором статевих хромосом).

У підсумку у вибірці залишилося 286 301 британець (з них 138 425 чоловіків) віком від 39 до 73 років, не споріднених один одному, з відомим рівнем доходу (від 1 до 5) і з генетичними даними, що не викликають сумнівів у їх достовірності. Для цієї вибірки був проведений повногеномний пошук асоціацій (Genome-wide association study, GWAS), який виявив 30 ділянок геному (локусів), в яких знаходяться однонуклеотидні поліморфізми, що достовірно корелюють з доходом (в цілому 3712 сніпів, приурочених до 117 генів і згрупованих в 30 щодо компактних груп, комприп. Застосування нещодавно розробленого авторами хитромудрого методу MTAG (Multi-trait analysis of GWASs) дозволило, спираючись на отримані раніше дані GWAS для іншого компонента SEP — рівня освіти, ідентифікувати ще 120 локусів, які з великою ймовірністю теж впливають на дохід (а заодно і на освіту). Але ці локуси в подальшому аналізі про всяк випадок не враховувалися.

Ріс. 3. «Манхеттенський графік» з результатами повногеномного пошуку асоціацій для ознаки «дохід сім’ї». По горизонтальній осі — позиція на хромосомі (показані хромосоми з першої по двадцять другу; статеві хромосоми не розглядалися), по вертикальній — ступінь статистичної значущості асоціації даного поліморфізму (знипу) з доходом. Точки відповідають окремим знипам. Вище горизонтальної червоної лінії знаходяться знипи, алельний стан яких достовірно корелює з доходом; вище чорної лінії — знипи, зв’язок яких з доходом ймовірний, але вимагає більшої вибірки для статистичного підтвердження. Малюнок з обговорюваної статті в Nature Communications

Більшість виявлених снипів знаходяться не в білок-кодуючих ділянках (до них приурочено лише 1,7% снипів), а в інтронах і міжгенних проміжках. Такі знипи можуть впливати на регуляцію роботи генів, але ось яких саме — зрозуміти не так-то просто, враховуючи, що регуляторні області генів можуть відстояти досить далеко від кодуючих. Щоб розібратися, автори залучили додаткові дані, в тому числі про зв’язок рівнів генної експресії з тими чи іншими снипами (див. Expression quantitative trait loci) і про структуру хроматину (див. Chromosome conformation capture), що дозволяє судити про віддалені регуляторні взаємодії.

У результаті були ідентифіковані 24 гена, зв’язок яких з доходом підтверджується відразу кількома незалежними підходами і, таким чином, є найбільш обґрунтованою. Характерно, що для 18 з цих 24 генів раніше було показано (теж за допомогою GWAS) зв’язок з інтелектом.

Застосування великого арсеналу статистичних методів дозволило виявити ряд додаткових цікавих фактів. Виявилося, що чим сильніше статистичний зв’язок гена з рівнем доходу, тим вища ймовірність, що цей ген експресується переважно в мозку (особливо в мозочку, лобній корі, передній поясній корі і прилежачому ядрі), а також чомусь у насінниках.

«Гени багатства» (цей некоректний термін я використовую замість громіздкого формулювання «гени, алельний стан яких асоційовано з відмінностями за рівнем доходу у сучасних британців») мають значимо підвищений рівень експресії в нейронах (але не в інших клітинах мозку, таких як клітини глії), а особливо в двох різновидах нейронів: ГАМК-ергічних середніх голкових нейронах (medium spine neurons), яких багато в прилежачому ядрі і які, мабуть, відіграють важливу роль у навчанні на досвіді, і в серотонінових нейронах. Значущої приуроченості експресії «генів багатства» до якихось певних віків або стадій розвитку мозку не було виявлено.

Ще одна варта згадки статистична закономірність полягає в тому, що ділянки геному, що містять снідани, асоційовані з доходом, характеризуються підвищеною консервативністю: у предків британців на них діяв очищувальний відбір, який вибраковував більшість мутацій, що виникали тут. Це говорить про важливу функціональну роль цих ділянок і узгоджується з ідеєю про те, що вони важливі для нормальної роботи мозку.

Для перевірки гіпотези про існування причинно-наслідкового зв’язку між інтелектом і багатством автори також застосували метод «менделівської рандомізації» (Mendelian randomization, MR). При цьому використовувалися дані по сніпах, для яких раніше було показано тісний зв’язок з інтелектом. Метод MR зазвичай використовується для оцінки впливу передбачуваного фактора ризику (наприклад, високого кров’яного тиску) на ймовірність тієї чи іншої хвороби (наприклад, інсульту) без проведення рандомізованих клінічних випробувань. Ідея тут у тому, що панміксія і мейоз забезпечують чудову рандомізацію генотипів, і тому результати GWAS з деякими застереженнями можна використовувати як сурогат клінічних випробувань. Наприклад, можна взяти знипи, які достовірно впливають на кров’яний тиск, і подивитися, чи корелює їх наявність з імовірністю інсульту. При дотриманні ряду умов (наприклад, потрібна впевненість, що ці ж самі снідани не впливають на ймовірність інсульту якимось іншим способом) це дасть відповідь на питання, чи існує причинний зв’язок між тиском та інсультом. Відповідно, можна буде зрозуміти, наскільки корисною є боротьба з підвищеним тиском для профілактики інсульту. В даному випадку в якості «фактора ризику» розглядався інтелект, а в якості «хвороби» — багатство. Аналіз показав, що інтелект дійсно є важливою причиною багатства — звичайно, якщо дотримуються всі умови і допущення, закладені в метод MR, а це в даному випадку не для всіх допущень можна сказати напевно.

Автори також провели для ознаки «дохід» пошук генетичних кореляцій, тобто подивилися, з якими ще фенотипічними ознаками корелюють генетичні варіанти, асоційовані з доходом. З’ясувалося, що «гени багатства» асоціюються з багатьма показниками фізичного і розумового здоров’я (рис. 4).

Ріс. 4. Генетичні кореляції 27 фенотипічних ознак з доходом (сині відрізки) і рівнем освіти (блакитні відрізки). Від’ємні значення показують, що генетичні варіанти, асоційовані з високим доходом (або освітою), також асоціювані зі зниженими значеннями розглянутої ознаки. Наприклад, синдром дефіциту уваги, стомлюваність, невротизм і куріння рідше зустрічаються у людей з високою генетичною схильністю до багатства і освіти. Позитивні значення, відповідно, показують, що у людей з великим числом алелей, асоційованих з доходом або освітою, розглянута ознака в середньому зустрічається частіше або виражений сильніше (наприклад, задоволеність життям, зростання, розмір голови і тривалість життя). Зірочками відзначені ознаки, на які «гени доходу» та «гени освіти» впливають достовірно по-різному. Малюнок з обговорюваної статті в Nature Communications

Зокрема, у людей з високою генетичною схильністю до багатства рідше зустрічаються (або в середньому слабкіше виражені) такі ознаки, як синдром дефіциту уваги і гіперактивності, стомлюваність, невротизм, куріння, ожиріння, депресія, коронарна недостатність, шизофренія, хвороба Альцгеймера і діабет 2-го типу. Крім того, у них вище загальна задоволеність життям і вони частіше оцінюють власне здоров’я як хороше. І взагалі-то правильно роблять, тому що живуть вони в середньому довше, ніж люди з менш вираженою спадковою схильністю до багатства.

Але є й винятки з цього правила: виявилася позитивна генетична кореляція між багатством і такими неприємними фенотипічними ознаками, як анорексія, біполярний розлад, а також «тривожність» і «вразливість» (останні два фенотипи входять до складу більш загальної характеристики «невротизм», який в цілому нижче у людей, генетично схильних до високого доходу).

Малюнок 4 також показує, що люди, у яких багато «генів багатства», мають в середньому більш великі голови, вище зростанням, трохи більше сплять і частіше бувають совами (а не жайворонками) порівняно з людьми, у яких генетична схильність до високого доходу виражена слабше.

З еволюційної точки зору з показаних на малюнку 4 ознак найцікавіші — це «число дітей» і «вік при народженні першої дитини». Ці ознаки безпосередньо пов’язані з дарвинівською пристосованістю. Оскільки в розвинених країнах рання смертність близька до нуля, пристосованість майже повністю визначається кількістю дітей (їх «якість» сьогодні майже не має значення: до зрілості доживають практично всі діти, і всі отримують можливість створити власну сім’ю). Характер генетичної кореляції цих двох ознак з доходом недвозначно вказує на негативний відбір за «генами багатства» у сучасних британців. Люди з високою генетичною схильністю до багатства в середньому пізніше починають заводити дітей і залишають менше нащадків порівняно з людьми, генетично не схильними до високих доходів. Це означає, що «гени багатства», швидше за все, поступово вибраковуються відбором з генофонду жителів розвинених країн — точно так само, як і «гени освіти» (див.:Гени, що сприяють отриманню хорошої освіти, відсіюються відбором, «Елементи», 24.01.2017). Цікаво, що автори взагалі не обговорюють цей нюанс, надаючи читачам самим його помітити (або не помітити) при роздивленні наведеного в статті малюнка.

Надзвичайно сильні генетичні кореляції між багатством, освітою та інтелектом були показані раніше в ряді досліджень і підтвердилися в обговорюваній роботі. Безлічі алелей, що впливають на ці три ознаки, сильно перекриваються, але все ж не повністю ідентичні. Наприклад, на малюнку 4 зірочками відзначено 11 ознак, на які «гени багатства» і «гени освіти» впливають по-різному. Деякі відмінності здаються інтуїтивно зрозумілими: наприклад, «гени багатства» сильніше корелюють із суб’єктивним відчуттям щастя (задоволеності життям), ніж «гени освіти». Інші змушують задуматися: наприклад, на ризик шизофренії «гени багатства», мабуть, мають негативний вплив, а «гени освіти» — слабкий позитивний.

Загалом складається враження, що генетичні варіанти, асоційовані з доходом, тісніше пов’язані з показниками хорошого розумового або психічного здоров’я, ніж варіанти, асоційовані з освітою. Одне з можливих пояснень полягає в тому, що освіту люди зазвичай отримують в молодому віці (коли генетичні схильності до якихось недуг могли ще не проявитися), а гроші всерйоз заробляють вже потім. Це робить ознаку «дохід» потенційно більш залежним від «генів здоров’я» порівняно з ознакою «освіта». З іншого боку, низький рівень доходу теоретично може, через менш здоровий спосіб життя або ускладнений доступ до ресурсів, підвищувати ймовірність розвитку вікових захворювань.

Що стосується негативного відбору, то він, мабуть, трохи сильніше працює проти «генів освіти», ніж проти «генів багатства».

Зіставлення результатів GWAS для доходу та інтелекту показало, що та частина генетичної варіабельності, яка пов’язана тільки з доходом, але не з інтелектом, корелює з 27 розглянутими фенотипічними ознаками приблизно так само, як і вся генетична варіабельність, що впливає на дохід (тобто «унікальна» для доходу частина генетичної мінливості плюс та мінливість, яка впливає на дохід та інтелект одночасно). Розбіжності є, але вони незначні (кореляція з «усіма генами доходу» і з «генами доходу, але не інтелекту» значимо розрізняється тільки для двох ознак з 27). Можливо, це означає, що знипи, асоційовані з доходом, впливають на дохід не тільки через інтелект, але і через якісь інші проміжні ланки. Наприклад, через стійкість до захворювань або через фенотипічну ознаку «сумлінність» (поки це лише здогадки, які потрібно буде перевіряти в ході подальших досліджень).

«Гени інтелекту» корелюють з 27 розглянутими ознаками приблизно так само, як і «гени доходу» і «гени освіти». Однак якщо з генетичної варіабельності, пов’язаної з інтелектом, виключити ту її частину, що пов’язана ще й з доходом, то структура кореляцій змінюється досить сильно (кореляції стають значущими іншими для 12 ознак з 27). Це означає, що спостережуваний зв’язок між інтелектом і розглянутими ознаками, можливо, значною мірою опосередковується доходом. Може бути, для хорошого фізичного і психічного здоров’я «гени доходу» в цілому корисніші, ніж «гени інтелекту».

Автори провели ще цілий ряд статистичних маніпуляцій з отриманими даними, що дозволило отримати додаткові підтвердження основних висновків. Наприклад, вони розрахували інтегральний «показник генетичної схильності до високого доходу» (polygenic score), подібно до того, як це раніше робилося для освіти (див.:Гени, що сприяють отриманню хорошої освіти, відсіюються відбором, «Елементи», 24.01.2017). Застосувавши цей показник, обчислений на основі UK Biobank, до незалежної вибірки генотипованих шотландців (Generation Scotland: Scottish Family Health Study), автори переконалися, що він дозволяє не зовсім потрапляти пальцем у небо, пророкуючи рівень доходу шотландців їхньому генотипу. Вдається пояснити до 2,0% варіабельності шотландців по доходу (і навіть 2,5%, якщо використовувати результати MTAG), що не так вже й погано для подібних індексів. Наприклад, аналогічний індекс генетичної схильності до отримання освіти, обчислений раніше за даними GWAS на вибірці з 355 000 осіб, пояснив 3,74% варіабельності за рівнем освіти в ісландців (які не входили в цю вибірку).

Загалом робота досить переконливо показала, по-перше, що рівень доходу сучасних британців частково залежить від генів, по-друге — що цей зв’язок значною мірою опосередковується інтелектом. Щоб уникнути неправильних інтерпретацій (а заодно і нерідких в наш час звинувачень в «біологізаторстві», «генетичному детермінізмі» або ще в якомусь неполіткоректному «ізмі»), автори довго і докладно пояснюють, що знайдені ними сніди і локуси некоректно називати «генами багатства», тому що вони впливають на багатство не дуже сильно (оцінка спадковості рівня доходу, що дійсно впливає, а, авторів, що насправді впливає на багатство. 7,39%). До того ж цей вплив далеко не прямий. Воно здійснюється через безліч проміжних ланок (починаючи з рівнів експресії певних генів у певних різновидах нейронів і відділах мозку) і на кожному кроці послідовно «розбавляється» впливами середовища, як показано на рис. 2.

І все ж подібні результати не можуть не викликати подиву, особливо якщо згадати, наскільки «дистальними» («далекими від генів») є ознаки, про які йдеться. Хто б міг подумати, що влада генів у сучасному людському суспільстві простягається настільки далеко, що можна робити осмислені передбачення про дохід конкретних британців і рівень освіти ісландців, дивлячись тільки на їх ДНК!

Закономірності, виявлені у сучасних британців, абсолютно не обов’язково повинні дотримуватися скрізь, особливо в країнах з соціально-політичним устроєм, традиціями тощо. Наприклад, відомо, що генетичні варіанти, що впливають на рівень освіти в демократичних країнах, слабкіше впливають і на освіту, і в цілому на життєвий успіх (SEP) в суспільствах з менш мерітократичними механізмами доступу до освіти, високооплачуваної роботи та інших складових SEP. Цілком можливо, що від генів, що впливають на дохід британців, в деяких інших країнах дохід залежить слабкіше або навіть зовсім не залежить.

Джерело: W. David Hill, Neil M. Davies, Stuart J. Ritchie, Nathan G. Skene, Julien Bryois, Steven Bell, Emanuele Di Angelantonio, David J. Roberts, Shen Xueyi, Gail Davies, David C. M. Liewald, David J. Porteous, Caroline Hayward, Adam S. Butterworth, Andrew M. McIntosh, Catharine R. Gale & Ian J. Deary. Genome-wide analysis identifies molecular systems and 149 genetic loci associated with income // Nature Communications. 2019. DOI: 10.1038/s41467-019-13585-5.

Див. також:

1) Рівень отриманої освіти частково залежить від генів, «Елементи», 16.05.2016.

2) Гени, що сприяють здобуттю хорошої освіти, відсіюються відбором, «Елементи», 24.01.2017.

Олександр Марков